利用電腦輔助藥物設計及優化先導化合物以開發治療乳癌之候選藥物

三陰性乳癌(triple negative breast cancers，TNBCs)為雌激素受體(ER)、黃體素受體(PR)，及第二型人類表皮生長因子受體(HER2)未呈過度表現的乳癌。三陰性乳癌約佔所有乳癌的15-20%，一般與高腫瘤等級 (high tumor grade)、基底蛋白5/6、p53 過度表現，以及BRCA1突變有關。與其他類型的乳癌相比，三陰性乳癌往往最具侵略性，且有較少的治療選擇。人類拓樸異構酶IIβ結合蛋白1 (TopBP1)為經雙染交篩選分離得到的一種能結合到DNA拓樸異構酶IIβ蛋白C末端區域的蛋白，包含九個BRCT (BRCA1 C-terminus，BRCA1 C端) domain，於 DNA複製、DNA損傷修補、細胞凋亡，以及細胞週期檢查點的信號路徑具個別功能。研究指出,當癌症發生時TopBP1會經由pRb路徑去調節或經其它機轉而上調；此外，於某些癌症(例如: 三陰性乳癌、卵巢癌)，TopBP1的過度表現會抑制p53與E2F1於檢查點的活性或細胞凋亡，也暗示了於癌症發生時，TopBP1的上調與pRb及p53路徑有關。此外，TopBP1的BRCT7/8 domains為TopBP1寡聚化與p53結合的關鍵處，抑制劑結合到此domains可活化E2F1與p53細胞凋亡活性，且抑制mutp53的GOF (gain of function)。BRCT7/8 domain也為DNA修補所必需。因此，抑制TopBP1-BRCT7/8表現可提供治療三陰性乳癌的新靶點。經由電腦輔助藥物設計、分子嵌合與體外生物活性測試，發現結構具chromone-2-one骨架化合物表現抑制TopBP1-BRCT7/8能力。至目前為止尚無有關此化合物抑制TopBP1-BRCT7/8的報導，因此為了尋找抑制TopBP1-BRCT7/8的化合物，計畫進行此化合物的優化，配合分子嵌合及抑制活性測試以得到候選化合物，研究結果將可提供候選藥物用於治療三陰性乳癌。