利用化學合成致死篩檢法尋找創新化合物以強化小分子酪胺酸激?抑制劑ITRI260對含FLT3突變之白血病療效並克服微環境造成的抗藥性(3/3)

FLT3 的突變是急性髓性白血病(AML)最為常有的基因變異。特別是含有internal tandem duplications (ITD)這種類型的白血病，預後通常不佳。在過去幾年，我們與 工研院合作發展用於AML 新的小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKIs)。我們找到ㄧ個新的化 合物命名為ITRI-260，在我們過去的結果發現體外細胞實驗對於帶有FLT3 突變的AML 有抑制效果。更重要的是在白血病模式的小鼠中可以看到明顯延長存活的效果。但是 我們也發現，就如同其他已進入臨床試驗的FLT3 抑制劑一樣，ITRI-260 並無法完全將 白血病根除，這是因為由骨髓內微環境與白血病細胞交互作用所導致的抗藥性所造 成。為了ITRI260 後續的發展，我們利用基因重組及轉殖的技術，建立了一系列由不 同病人的細胞取得之各種FLT3 突變的細胞株，及以人工方式造成各式突變，使他們對 不同種類的FLT3 TKI 包括sorafenib, sunitinib and PKC412 產生抗藥性。我們將利 用這個系統以高通量的方法篩檢能強化ITRI260 療效且克服抗藥性的化合物。我們計 畫使用致死篩選方法(synthetic lethal screening)去篩選化學資料庫，其中包括了 各種激酶抑制劑及其他已知功能且已臨床應用的化合物資料庫，找出不論是體內還是 體外皆可加強ITRI260 活性的化合物。使用化合物資料庫篩檢來取代RNAi 篩檢法是因 為這個方法在未來能快速的將結果應用到臨床上使用。在specific aim 1，我們將利 用化合物合成致死篩選法找出能加強TRI260 對帶有FLT3 突變的白血病抑制效果且克 服其抗藥性的化合物,確定其作用機制。在specific aim 2，計畫對從我們已有的篩選 平台所找出的化合物進行體內及體外驗證。In specific aim 3 我們將使用可以完全 模擬真實白血病情況的動物模式進行新治療方法的體內實驗,驗證療效。我們相信藉由 完成以上幾個目標，將有助於我們對抗藥性的了解及增加這類白血病治癒的可能性。