揭開去除雄性素受體影響腦部外傷之機制

特發性炎症肌炎(Idiopathic Inflammatory Myopathies, IIM)屬於全身性自體免疫疾病。台灣的IIM病患近來有增加趨勢。在IIM病人血清中自體抗體的存在，被發現可以預測不同併發症的發展，例如抗MDA5的自體抗體與快速進行之間質性肺病的發生有相關。然而IIM患者中併發症的相關因素目前尚未闡明。我們假設IIM患者之自體抗原/抗體可能干擾T細胞介導的免疫系統，導致IIM的病因與進展。這假設由三個具體的方向來測試：(1)研究自體抗體，例如抗MDA5自體抗體，在免疫病理中的角色。(2)研究T細胞媒介的免疫系統。(3)探討自體抗體、T細胞媒介的免疫系統與臨床表現的關係。我們將採用分子/生物技術，臨床檢體和動物疾病模型研究IIM發病機制。特別將研究具有抗MDA5自體抗體的IIM患者之T細胞媒介免疫系統的異常反應。實驗將設計IIM患者與健康對照組(正常對照組)和其他結締組織疾病患者(疾病對照組)相比較，將有助於了解在IIM患者的免疫病理機轉。使用過量和降低基因表達的系統研究MDA5在T細胞的作用。建立並分析MDA5誘發肌炎的小鼠疾病模式。透過蛋白體學分析找出參與T細胞媒介的免疫系統之新穎MDA5相關目標蛋白。本結果將能提供IIM的自體抗體和免疫系統的重要生物學基礎訊息。這項研究可能有助於提供IIM患者嶄新的生物標誌和治療策略。
每年世界各地大約有超過 1000 萬的腦部外傷案例，因此腦部外傷便成為當今世界 上最重要的醫療問題之一。導致腦部外傷常見的原因包括車禍、運動傷害、高處落下、 暴力及戰爭。嚴重腦部外傷的病人如果幸運存活下來，常常會失去工作及自我照顧的能 力，因而需要全天候長期的照護，而長期的照護則會為照顧的家人及國家的健保系統造 成龐大的醫療負擔。直到目前為止，腦部外傷的病理生理機制仍不十分清楚，而且也還 沒有有效治療嚴重腦部外傷的方法。因此積極了解腦部外傷的病理生理機制及開發有效 的治療方法是醫療課題中刻不容緩的問題。不少的證據顯示雄性素可以保護神經細胞減 輕某些有毒物質所造成神經細胞的死亡及減輕腦部外傷病人的傷害。雄性素一般被認為 與雄性素受體結合而達到其作用。然而雄性素受體在腦部外傷所扮演的角色卻仍不清 楚。本實驗室先前計畫結果顯示腦部外傷誘導細胞自噬（autophagy）標的物beclin-1 及 腦外傷標的物GFAP 的表現，且去除雄性素受體更進一步增加腦部外傷所誘導beclin-1 及GFAP 的表現。近年來的研究顯示腦部外傷影響p62 及p53 的展現。在本計畫中，我 們提出進一步探討腦部外傷的細胞及分子機制，並研究去除雄性素受體對腦部外傷後 p62、p53 及相關訊息傳導物質表現的影響。我們的初步結果顯示腦部外傷降低p62 及 AKT 的表現，而去除雄性素受體則更進一步降低p62 及AKT 的展現。另一方面，我們 的初步結果也指出腦部外傷增加p53 的展現，而去除雄性素受體在腦部外傷的動物則更 進一步提升p53 的表現。本計畫的研究成果將讓我們對雄性素受體在腦部外傷所扮演的 角色有進一步的了解，而且也很有可能對開發出治療腦部外傷的創新藥物或策略有不少 的助益。