腦創傷引起急性肺損傷:促發效應造成後續神經後遺症和跨器官損傷之機制(3/3)

創傷性腦損傷(Traumatic brain injury, TBI)之後，常見的神經後遺症包括癲癇或 神經退化疾病（例如中風、阿兹罕默、巴金森病）。嚴重的TBI之後也可能導致 急性肺損傷（acute lung injury, ALI)，嚴重時會造成急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS)，並使 TBI 臨床癒後較差。由於 TBI 引起 ALI 的機制目前尚不明確，有文獻指出腦創傷後的ALI通常是因為交感神經興奮性 增高、急性全身性炎症反應、肺水腫或肺炎，目前僅有少數研究探討腦創傷病人 之肺功能之變化。TBI後多種發炎細胞的啟動和一系列發炎介質(細胞激素、化 學趨素)的釋放，進一步造成繼發性腦損傷，同時活化更多的發炎細胞，釋放更 多的發炎介質，引發一連串發炎效應，使損害信號進一步放大和加強，造成全身 性發炎反應，其中最容易受到損傷的器官就是肺臟，最後可能造成多重器官衰 竭。於本計晝，我們提出一個"三次傷害"的假說：TBI之後，由腦組織引發肺損 傷（二次傷害）後，由於肺部功能變差，導致缺氧，以致腦損傷更加嚴重（三次 傷害），而使神經後遺症更加嚴重或甚至提早罹患神經性退化疾病。 本計晝之目的為探討TBI與ALI/ARDS之相關性並研究”二次傷害”和”三次傷害” 之機制。”二次傷害”可能是透過一些分子機制，我們有初步結果顯示一些細胞激 素、化學趨素、化學趨素接受器、類鐸受器等，在TBI後基因表現向上調節。 我們也會在動物TBI後給予藥物治療，並比較這些藥物對TBI及ALI之作用效 果。藥物的選擇是以我們先前已發現對腦損傷有治療效果之藥物為優先選擇，以 證明腦損傷改善就能改善肺損傷。計書第一年(2015-16)我們Dry Lab首先分析台 灣健保資料庫來驗證此假說，TBI病人神經後遺症方面則以產生神經退化疾病與 否來評估。Wet Lab在動物實驗方面，利用本實驗室已建立之大鼠腦損傷動物模 式，以皮質撞擊腦傷儀對老鼠進行皮質撞擊腦傷(cortical impact injury, CCI)，神 經後遺症研究癲癇，記錄腦電波（EEG)和分析軟體來分析創傷後癲癇之初發時 間（on set)以及癲癇的爆發型電位(burst)的數量做為評估嚴重度依據。神經功能 測試（間接評估腦損傷）則由神經學損傷分數評估(modified Neurological Severity Score, mNSS)、擺動測試(Elevated Body Swing Test, EBST)、觸覺試驗 (Bilateral tactile adhesive-removal test)、平衡木測試(Beam walking test)，共四項行 為測試來評估。計晝第一年&第二年，我們將比較腦損傷及肺損傷的時程，CCI 造成動物腦損傷後，在不同時間點（8小時、1、4、7、14天）犧牲動物，收集 腦組織、肺組織及血液測量 cytokines ( TNF-a, IL-ip, IL-6)，chemokines，S100B 並以病理切片組織染色，凋亡細胞數目，肺損傷分數，評估腦損傷及肺損傷之嚴 重程度，神經後遺症方面則以是否產生癲癇以及其嚴重度來區分。我們也將對分 子機制作為探討，如細胞激素化學激素、化學激素受體、類鐸受器和S100B蛋 白/RAGE，microRNA比較腦損傷及肺損傷的分子變化時程。本計晝第三年，我 們將研究改善呼吸或肺功能之措施(例如調整呼吸器設定值等），以減少肺損傷， 亦可改善腦損傷程度或後遺症。本計晝結果將有助於設計腦損傷治療方法。