結核桿菌引發肺部及肋膜纖維化之轉譯研究(2/3)

肺部及肋膜纖維化是肺部受到結核桿菌(mycobacterium tuberculosis)感染的病理現象之 一。當肺受到結核桿菌感染時，會有大量免疫細胞及纖維母細胞聚集至病灶處形成肉芽腫， 其肺間質組織會產生過度的纖維化，而造成不可逆的肺臟功能喪失以及肺衰竭。許多研究證 實在結核病人的肋膜積水及血清中，一些纖維化因子，如transforming growth factor-P (TGF-P) 含量有顯著的增加。結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)被報導為致纖維 化因子，在肺部纖維化進程中，可見其大量表現。然而，對於結核桿菌是否誘導纖維母細胞 CTGF蛋白表現的機轉則不清楚。纖維球(Fibrocytes)是在循環系統中發現的特異性骨髓衍生 之間質前驅細胞。研究指出纖維球於傷口癒合及肺纖維化生成過程中扮演重要角色。先前研 究指出在慢性阻塞性氣喘病人周邊血液中，纖維球數量有顯著的增加。然而，有關CTGF在 結核病人之肋膜纖維母細胞及周邊血液纖維球分化成肌纖維母細胞的角色，目前仍不清楚。 我們初步的研究結果首次發現，結核桿菌可依時間相關誘導纖維母細胞CTGF蛋白表現。轉 錄抑制劑actinomycin D與轉譯抑制劑cycloheximide可顯著抑制結核桿菌所誘導之CTGF表 現，顯示結核桿菌誘導CTGF表現可能是經蛋白新生合成而來。另外，我們也進一步發現AP-1 抑制劑(curcumin)及NF-kB的抑制劑(PDTC)可抑制結核桿菌誘導產生的CTGF表現。因此， 本計畫的中心假說為結核桿菌誘導CTGF表現，進而造成肋膜之纖維母細胞及周邊血液纖維 球分化成肌纖維母細胞，最後導致肋膜及肺部纖維化。本計晝的整體目標為釐清CTGF在結 核病人肺部纖維化反應中所扮演之角色，進一步希望能發展結核病人肺部纖維化疾病之有效 預防與治療的策略。本計晝之研究主題及假說分述於下： 主題1 (第一年):探討轉錄因子與輔助因子之交互作用在結核桿菌刺激肺部纖維母細胞CTGF 之表現 假說1:結核桿菌刺激肺部纖維母細胞CTGF表現受到轉錄因子與輔助因子共同調控 主題2 (第二年前半年）：探討mRNA穩定度於結核桿菌刺激肺部纖維母細胞CTGF表現之 角色 假說2:結核桿菌透過增加CTGF mRNA穩定度來調控CTGF蛋白表現 主題3 (第二年後半年）：探討CTGF於結核桿菌誘導纖維母細胞分化為肌纖維母細胞之角色 假說3: CTGF媒介結核桿菌誘導肺部纖維母細胞分化反應 主題4 (第三年）：研究CTGF在結核病人產生肺部及肋膜纖維化之角色 假說4:結核病人之肋膜纖維母細胞及血液纖維球分化為肌纖維母細胞需要CTGF蛋白的表現