葡萄糖轉運接受器促進大腸癌轉移之臨床轉譯價值與機制探討

大腸癌的發生率與死亡率在已開發國家中不斷攀升，大腸癌的轉移是造成癌症惡化與不良預後的 最主要原因。為了找尋大腸癌轉移的生物標記，我們收集並分析大腸癌患者原位與肝臟轉移之腫瘤組 織。有趣的是，我們發現細胞中主要負責葡萄糖運輸的葡萄糖轉運接受器第三型Glucose transporter 3 (Glut3) 高度表現於肝臟轉移之腫瘤組織。分析 TCGA 資料庫後發現Glut3 的表現與大腸癌患者之腫 瘤惡性程度、轉移情形與不良預後有顯著正相關。為此，我們利用活體建立轉移性大腸癌細胞株，驗 證Glut3 表現確實有上升趨勢。細胞實驗中，轉移性大腸癌細胞受到高濃度葡萄糖刺激後會活化 Hippo-YAP 訊息傳遞路徑，相反的，加入醣解抑制劑2-deoxyglucose 則會抑制Hippo-YAP 的活化，並 降低Glut3 蛋白與基因表現。我們更進一步發現，YAP 高度表達在轉移性大腸癌細胞中，而抑制YAP 會降低Glut3 的表現。分析資料庫也發現YAP/TAZ 的表現量與Glut3 有正相關性。這些結果推測葡萄 糖可能透過活化Hippo-YAP 訊息傳遞路徑來調控Glut3，並且透過正向回饋調控方式加速大腸癌細胞 的惡性發展。由於許多研究指出肥胖、糖尿病及高糖分飲食為癌症風險之一，而癌細胞異常的有氧醣 解代謝(又稱作Warburg effect)與腫瘤細胞發展息息相關，然而目前仍未有相關文獻探討有關Glut3 在 癌症轉移與癌幹細胞特性之角色與機制研究。為了確認Glut3 造成癌細胞不正常代謝情形，促進大腸 癌細胞轉移，並且可作為大腸癌轉移的新穎生物標記，本計畫將探討下列重點：(目標一)驗證Glut3 促進大腸癌細胞侵犯、轉移與癌幹細胞特性，(目標二)探索葡萄糖與Glut3 調控腫瘤惡性發展之調控 機制，(目標三)確認Glut3 為大腸癌轉移的新穎生物標記與治療標的。本計畫將提供新穎證據解開過 度糖分攝取與大腸癌進展之關係與詳細調控機制，提供科學證據與轉譯醫學價值，除了有助於國人對 大腸癌之預防與治療，減少社會經濟成本，更能提升生技製藥與醫療開發。