TRAIL在調控腸道發炎與黏膜免疫學之研究

腫瘤壞死因子家族（TNFSF）可表現在許多不同的免疫細胞，且可調控相當廣泛的生物功能，包 括細胞凋亡，直接干擾腸道上皮細胞的屏障，以及淋巴細胞的共活化與發炎反應。TRAIL是屬於腫瘤 壞死因子家族（TNFSF）中的一員， 最近的研究中已逐漸顯示TRAIL可調控自體免疫疾病中的發炎 反應。TRAIL 長期來被認為是一個具誘發細胞凋亡訊息作用的分子，而它在自體免疫疾病中所扮演免 疫調控的角色也一直相信是由於其引起浸潤的淋巴球或滑液膜細胞的細胞凋亡作用所導致。最近越來 越多的證據顯示TRAIL可能在調控免疫反應上具有一個非依賴細胞凋亡的角色。除了引發細胞凋亡之 外，TRAIL本身可經由與TRAIL受體作用而直接抑制T細胞的活化。在我們與台大許秉寧教授團隊的 研究中已證實TRAIL可顯著抑制發炎性關節炎動物模式中關節的腫脹即發炎反應。而TRAIL此種抑制 發炎的作用並非經由引發T細胞，巨噬細胞，或滑液膜細胞的死亡所導致。相反的，TRAIL直接抑制T 細胞的分裂增殖，顯示TRAIL可經由抑制T細胞的活化而達到抗發炎的作用(Cell Mol Immunol 2016, in press)。這些結果都顯示了TRAIL在免疫調控上具有一個非依賴細胞凋亡的角色，且也提出TRAIL可能 在發炎性自體免疫疾病的治療上具有潛在的治療應用。然而TRAIL在發炎性大腸疾病(IBD) 所扮演的 角色仍不清楚。在發炎性大腸疾病的致病機轉中，免疫細胞，腸黏膜上皮，以及腸道的菌叢(microbiota) 都與IBD疾病產生的過程有關。此研究計畫的目標是想探討TRAIL在發炎性大腸疾病以及黏膜免疫力 的免疫調控機轉。在我們初步的研究結果中證實，以TRAIL 蛋白處理的小鼠可以明顯改善DSS 所引 起的大腸發炎反應。同時，TRAIL-R基因缺陷老鼠在DSS 所引發的大腸炎動物模式中，表現出現出明 顯較嚴重的大腸發炎疾病，且TRAIL對於DSS誘發大腸發炎疾病的保護作用則在TRAIL-R基因缺陷老 鼠完全喪失。顯示著TRAIL可能在發炎性大腸疾病與黏膜免疫學上扮演著重要角色。在此計畫中，我 們將進一步探討TRAIL在發炎性大腸疾病與黏膜免疫學上的角色與作用機轉。首先，將經由以TRAIL 蛋白在不同的大腸炎小鼠動物模式中治療其腸道發炎，以確認TRAIL在發炎性大腸疾病上的角色及 在人類疾病治療上的潛力。其次，TRAIL在發炎性大腸疾病中的效應是否是經由直接作用在T細胞或 經由其他免疫細胞上，將以T細胞轉移誘發大腸炎動物模式(T cell transfer colitis mode)，將經TRAIL處 理後的WT及TRAIL-R基因缺陷T 細胞轉移到免疫缺陷小鼠來探討。並且，在TRAIL 調控調節性T細 胞的分化上將以Foxp3-GFP knockin 小鼠來確認對於Treg 細胞的影響。最後，TRAIL對於T細胞活化 以及腸道黏膜免疫學中的效應將會經由gene array 及RNA sequenc ing 的方法加以分析，找出TRAIL 可能調控的重要基因。此項研究將有助於我們對於TRAIL 在T細胞活化以及腸道黏膜免疫學以及腸道 發炎疾病上的瞭解，也同時對於人類腸道發炎疾病以及其他自體免疫疾病治療上，有助於發展有效的 新的治療標靶。