轉錄因子Sp1在癌症形成之基礎及轉譯研究-研究Sp1在化療藥物抗性的作用(1/3)

理由：誘導細胞內活性氧（ROS）累積，是化學藥物毒殺癌細胞的主要機制之一，例如：帝盟多（TMZ） 和阿黴素(doxorubicin)等藥物。然而，癌細胞往往藉由調節ROS 的代謝來減少這些藥物的毒殺能力。 雖然我們先前研究指出Sp1 轉錄因子影響腫瘤的形成，但是否Sp1 也參與惡性腫瘤抗藥性的發展卻 不清楚。 初步的結果：我們在膠質母細胞瘤(GBM)中的研究顯示：Sp1 與它的下游基因可能是引發腫瘤逃脫治 療的關鍵因素。這些結果包括：（1）在多種癌症中，Sp1 的表現與腫瘤的惡性皆呈現顯著正相關。此 外，（2）TMZ 藥物的處理更加誘發Sp1 大量的表達，特別是在具有TMZ 抗藥性的GBM 細胞。而且 （3）Sp1 的下游基因，如超氧化物歧化酶2（SOD2）和多種癌症幹源基因 (stemness genes)會因著 Sp1 的增加而被提升。這加速了細胞清除ROS 能力，以提供腫瘤更好的存活率。但是，（4）Sp1 抑 製劑光輝黴素(MA)和SOD 抑製劑二乙基二（DDC）的處理，卻有效的減少TMZ 抗性細胞的幹源特 徵與抗藥能力。 假設：因此，我們認為Sp1 以及它的下游基因是一個關鍵機轉，主導腫瘤抗藥性的發展。 具體目標：基於假設，有幾個目標需要進一步研究。（1）除了GBM 之外，我們將使用更多種腫瘤細 胞，如肺癌和乳癌驗證：Sp1 與下游的SOD2 及幹源基因表達，是否的確影響癌症抗藥特性的發展。 其次，（2）我們將使用自發性腫瘤形成的動物模型，分別處理TMZ 和doxorubicin 來建立具抗藥性 的腫瘤，研究Sp1 在in vivo 下主導抗藥性的發展過程。最後，（3）我們將使用臨床的腫瘤標本驗證 Sp1 的表達與病人產生抗藥性或腫瘤復發率之間的相關性。 新穎性和應用：綜合以上所述，藉由執行這個研究，我們將釐清Sp1 在腫瘤抗藥性發展中所扮演的 角色，而且阻斷Sp1 和其下游基因的表達可能是一個好的治療策略，以預防腫瘤產生抗藥性。