探討乙型利鈉胜肽對血管內皮間質轉化之影響與機制：與心臟移植後血管發生病變之相關性研究

理論基礎 心臟移植已經成為治療末期心臟衰竭主要的方法。當捐贈者的心臟植入體內後，身體的免疫 系統會啟動，開始抵抗移植的心臟，這個過程稱之為移植排斥，移植後之排斥機制很複雜， 它最終將引起血管病變，而這是造成移植心臟功能失效的主因。目前醫界只知道移植後血管 病變之主因之一為血管內皮間質轉化；另外，排斥發生與血管病變之過程中，血中乙型利鈉 胜肽與血栓調節因子之表現量有增加之情形。對於『血液中增高的乙型利鈉胜肽是否調控血 管內皮間質轉化反應並造成移植器官血管病變之發生以及血栓調節因子是否也參與其中』則 全然未知。因此本計畫之目標為(一)探討乙型利鈉胜肽對血管內皮前驅細胞內皮間質轉化反 應之影響，(二)血管內皮前驅細胞之血栓調節因子在此過程中之角色。根據初步結果我們提 出的假說為：血中乙型利鈉胜肽會減少血管內皮前驅細胞之血栓調節因子表現，進而降低細 胞之功能與增加其血管內皮間質轉化反應，造成移植器官血管病變之發生。本實驗將利用臨 床檢體之觀察、動物實驗、細胞生物學以及分子生物學等之研究方法，深入探討乙型利鈉胜 肽與血栓調節因子在心臟移植之後發生血管病變之角色與可能的機制。 本計畫預計分為三部分完成下列多項目標 臨床檢體分析與觀察：我們擬於本計畫執行期間(106 年8 月-109 年7 月)，收入約18-30 位個 案，於病人接受心臟移植手術前、手術後滿一個月、三個月、六個月、九個月與十二個月分 析血液中血管內皮前驅細胞與血管平滑肌前驅細胞之含量(這是血液中血管內皮間質轉化之 指標之一)及細胞上血栓調節因子之表現，並且分析血漿中血栓調節因子與乙型利鈉胜肽之表 現量；另外也蒐集病人於手術後定期病理切片之排斥數據，將其量化之後，以統計方法分析 病人臨床資料與前述實驗室分析資料之關聯性。 動物實驗：擬於第一與第二年執行。使用ACI鼠接受PVG鼠血管移植的模式進行。觀察大鼠 在腹主動脈移植之後給予乙型利鈉胜肽對於血管發生病變之影響。分析血液中血管內皮前驅 細胞、血管平滑肌前驅細胞之含量，並且分析血漿中血栓調節因子與乙型利鈉胜肽之表現量； 另外也於手術後於滿90天犧牲大鼠，取出移植主動脈進行分析，觀察乙型利鈉胜肽對大鼠活 體體內主動脈移植後血管內膜增生及血管內皮間質轉化相關蛋白表現影響。 細胞實驗：擬於第二與第三年執行。探討乙型利鈉胜肽對於血管內皮前驅細胞功能(移行、細 胞黏附、老化與凋亡)與血管內皮間質轉化之影響及可能機轉並且分析血栓調節因子在其中可 能擁有的角色。 可能產生對社會、經濟、學術發展等面向的預期影響性 社會與經濟方面: 根據財團法人器官捐贈移植登錄中心之統計，近五年來台灣一年平均約有 80 例之心臟移植手術，而接受移植後之病人36 個月之存活率為72.08%，而心臟移植後的慢 性排斥所引起之血管病變導致移植器官功能喪失是造成病人移植後死亡之主因之一。因此， 有效克服慢性排斥以延長移植器官之使用年限與病人存活率才能增加移植手術之社會意義與 經濟效益。 學術發展方面: 我們想闡明成體組織中血管內皮前驅細胞的生物學特性，以及公開該細胞在 心臟移植後整合至血管壁上並且發揮正常功能的機制與條件，此結果對防治異體移植後血管 病變之議題，有著深遠的理論與臨床應用價值。