探討癌胚抗原相關細胞黏附分子6醣基化在調控表皮生長因子接受器訊息傳遞的機制及在口腔癌治療的應用

不正常醣基化是癌細胞的一個特徵並且影響癌症進程和轉移，因為醣基化調控膜蛋白的 折疊而改變膜接受器活化和改變抗原決定位並且影響抗體(antibody, Ab)辨識的能力。癌胚抗 原相關細胞黏附分子6 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6, CEACAM6) 是一種醣基化磷脂醯肌醇錨定蛋白，並且也是一個高度醣化的分子。然而CEACAM6 醣基化 的病理重要性尚未在口腔癌被探討。我們最近利用羊駝(llama)的免疫庫發展出可辨識醣基化 CEACAM6 的重鍊抗體(TMU heavy-chain Ab, TMU HCAb)及單區域抗體(single-domain Ab, sdAb)，TMU HCAb 比起傳統的抗體更能夠辨識醣基化的CEACAM6，利用這個抗體我們發 現醣基化的CEACAM6 是一個口腔癌腫瘤復發相關的腫瘤標誌，CEACAM6 藉由和表皮生長 因子接受器(EGFR)的交互作用調控EGFR 活化、聚集、及細胞內訊息傳遞進而調控口腔癌細 胞侵犯、爬行、轉移和細胞骨架重組。這些現象都是受到N-乙醯葡糖胺基轉移酶5 (N-acetylglucosaminyltransferase 5, MGAT5)在CEACAM6 胺基酸256 位置的天冬醯胺酸 (asparagine, Arg) N 端醣基化所調控，因此，這些結果指出N 端醣基化的CEACAM6 可以調控 表皮生長因子訊息而促進口腔癌細胞轉移並且也是一個口腔癌的治療診斷標誌(theranostic marker)。因此，這個計劃將會探討其中的分子機制包含:(1)醣基化CEACAM6 是否調控EGFR 的二聚體(dimerization)作用和調控EGFR 細胞內的運輸途徑(trafficking)? (2)醣基化如何影響 CEACAM6 和EGFR 的交互作用? 據這些結果，我們將會更進一步探討(3)醣基化的 CEACAM6 是否為阻斷表皮生長因子接受器療法(anti-EGFR therapy)的輔助生物標記，並且探 討結合anti-CEACAM6 和anti-EGFR 的療法是否可以達到更好的口腔癌治療效果，我們提出 三個專一性的目標來達成我們的目的。 目標1. 探討醣基化CEACAM6 對表皮生長因子接受器(EGFR)二聚體和細胞內運輸途徑的影 響。 目標2. 探討N 端醣基化參與在CEACAM6 和EGFR 交互作用的角色並且探討N 端醣基化是 否影響CEACAM6 和EGFR 複合物位於脂筏(lipd-raft)的功能。 目標3. 利用口腔癌檢體探討醣基化CEACAM6 表現量和EGFR 活化的相關性並且探討標靶 CEACAM6 的療法是否能增強anti-EGFR 對口腔癌的治療效果 因為目前沒有顯著的口腔癌腫瘤標誌做標靶治療，所以口腔癌的療法還是侷限在手術，放射 線療法和化學治療，除此之外，anti-EGFR 療法對於改善口腔癌病人的預後效果也不好，所以， 醣基化的CEACAM6 有潛力成為一個口腔癌的治療新標靶，也能夠當作anti-EGFR 療法的輔 助性生物標記。