調降微小膠細胞之活化作用對於重複腦創傷引發慢性創傷性腦病變之療效評估(1/2)

創傷性腦損傷造成神經行為併發症及長期失能是全球健康及社會經濟問題的主要 討論重點。腦損傷可以區分為(1)急性腦損傷，包括中度腦創傷、腦震盪引起的後遺症 或災難性腦創傷導致死亡或硬膜下血腫。(2)慢性腦損傷，因為多次重複的頭部創傷導 致神經退化性疾病，稱之為拳擊手失智症或慢性創傷性腦病變。流行病學研究指出， 創傷性腦損傷是阿茲海默症的高風險因子。阿茲海默症是一種常見神經退化性疾病， 其特徵包括細胞外刍類澱粉樣蛋白沉澱形成老化斑塊堆積及細胞內微骨架蛋白 tau 過 度磷酸化堆疊形成雙螺旋性纖維再進一步形成神經纖維糾結。急性腦損傷及阿茲海默 症有非常相似的病理特徵，包括: 刍類澱粉樣蛋白沉澱、tau 蛋白過度磷酸化(將於創 傷後 7天出現)、神經軸突退化、突觸喪失及微小膠細胞聚集。在急性期，微小膠細胞 的活化會導致細胞激素釋放，也會增加類澱粉前驅蛋白的表現。因此神經發炎性反應 似乎在這兩種疾病之間扮演關鍵性角色。儘管目前認為創傷性腦損傷與阿茲海默症有 關，然而其病程進展過程分子機制仍有待探討，我們仍須致力於疾病的預防、診斷與 治療的研究。 本研究主題將利用已知微小膠細胞調節劑 CHF5074 及本實驗室最近的研究發現具 有調節微小膠細胞免疫活性的第四型黃耆總皂甘(AST IV)進行頭部外傷的短期及長期 治療，從預防、治療及診斷的角度，評估其對於創傷引發的類阿茲海默症之慢性創傷 性腦病變之防治效果。實驗將採用重複液柱撞擊誘發類阿茲海默損傷之大鼠腦創傷模 式，目的將包括: (1) 評估頭部外傷後急性期(1-7 天)使用 CHF5074 及 AST IV 是否對 於後續類阿茲海默之慢性創傷性腦病變病理生成之影響。(2)評估於腦創傷後(8-28 天) 長期使用 CHF5074 及 AST IV 治療對於海馬迴神經再生、皮質突觸生成與學習記憶之影 響作用。(3)於急性期及慢性期採樣，篩選血液及腦組織中生物標記，以期達到診斷慢 性創傷性腦病變之應用。 實驗動物將分為(1)假手術組，(2)腦創傷合併生理食鹽水治療組(1ml/kg/day，皮 下注射)，(3)腦創傷合併 CHF5074 治療組(30mg/kg/day，皮下注射)，(4)腦創傷合併 生理食鹽水注射組(1ml/kg/day)，(5)腦創傷合併第四型黃耆總皂苷治療組 (40mg/kg/day，腹腔注射)。第一年計畫將於頭部外傷後立即給予連續治療 7天，持續 觀察至 28 天將動物犧牲，偵測: 腦組織病理變化、腦損傷體積、腦細胞外液損傷分子 標記表現、血腦屏障通透性、微小膠細胞釋放細胞激素程度(腫瘤壞死因子及轉化生長 因子)、腦組織 tau 蛋白質磷酸化、腦組織刍類澱粉樣蛋白沉澱及運動、認知功能。第 二年計畫將於頭部外傷生成後第 8天開始連續給藥治療至第 28 天，將動物犧牲，觀察 項目將與第一年相同外，再增加量測神經突觸可塑性、神經及血管再生能力。第三年 計畫將於頭部外傷後連續 28 天給藥，期間於第 1、7、14、21、28 天分別取出腦組織 及血液，利用定量即時聚合酶鏈鎖反應篩選 84 種常見細胞激素基因，治療及未治療組 之比較，預期可以確定損傷診斷及預後評估之分子標記。 我們的初步研究結果已經證實第四型黃耆總皂苷具有顯著降低急性腦損傷，並且 可以降低微小膠細胞活性。本計畫預計闡明已知用於阿茲海默症的新藥 CHF5074 及常 見中藥萃取物第四型黃耆總皂苷可調節神經發炎性反應減緩慢性腦創傷性腦病變的發 生，另外分子標記的尋找將提供臨床診斷慢性創傷性腦病變及預後評估之依據。