SSRI抗憂鬱藥合併BRAF/MEK抑制劑治療黑色素細胞癌之機轉與臨床應用潛力評估

黑色素細胞癌是最致命的皮膚癌，在台灣的黑色素細胞癌患者，多達80%都是屬於原生型BRAF(Wild type BRAF)類型。而目前尚未有針對原生型BRAF黑色素細胞癌的標靶藥物，現今的治療方式以手術切除、化療藥物治療及細胞激素治療為主。近年有多種免疫療法(Immunotherapy)及標靶藥物(target therapy)的研發，但由於過去藥物研發，多是針對BRAF突變型黑色素細胞癌為主，針對治療原生型BRAF黑色素細胞癌的標靶藥物相對闕如，且黑色素細胞易突變、易轉移等特性，使目前治療原生型BRAF黑色素細胞癌方式仍有進步空間。回溯型研究發現，部分抗憂鬱藥物可降低腦癌及大腸癌風險，具有輔助治療癌症的潛力。在前期計畫中，我們篩選數種SSRI抗憂鬱藥物，發現克憂果(Paroxetine)可透過抑制MAPK傳遞路徑，減緩黑色素細胞癌增生，以及粒線體損傷等作用，誘導黑色素細胞癌凋亡。細胞試驗顯示出Paroxetine具有專一性毒殺黑色素細胞癌且抑制細胞轉移等作用。在動物試驗也發現，Paroxetine促進腫瘤組織的細胞凋亡，並抑制黑色素細胞腫瘤生長，具有治療潛力。本期的預試驗結果更進一步發現，Paroxetine對於原生型及突變型BRAF黑色素細胞癌皆具有抑制生長的能力。且Paroxetine亦可抑制AKT磷酸化，同時降低PD-L1基因表現，表示抗憂鬱藥物具有治療原生型及突變型BRAF黑色素細胞癌的潛力。在與現有的BRAF抑制劑-Vemurafenib(日沛樂®)合併使用下，發現Paroxetine對於抑制原生型黑色素細胞癌生長更為有效，具有協同作用現象。倘若藉由合併Paroxetine及標靶藥物，達到降低藥物劑量、減少副作用，甚至毒殺黑色素細胞癌，避免癌症復發，將為黑色素細胞癌治療困境帶來新希望。此研究的目標，是研究SSRI抗憂鬱藥物在治療黑色素細胞癌的角色，並嘗試利用抗憂鬱藥合併標靶藥物治療原生型及突變型BRAF黑色素細胞癌，藉此改善治癒效果。本三年期研究計畫目標如下，第一年: SSRI抗憂鬱藥毒殺原生型及突變型黑色素細胞癌機轉研究，第二年: SSRI抗憂鬱藥與標靶藥物合併使用抑制原生型及突變型黑色素細胞癌機轉研究，第三年: 臨床前試驗研究 (SSRI抗憂鬱藥與標靶藥物合併使用評估)。