MicroRNA參與壓力引發腎臟纖維化早期機制之研究

MicroRNA參與壓力引發腎臟纖維化早期機制之研究慢性腎臟病是一種常見而持續發展的疾病，目前已成為一個全球公共衛生問題。 腎小管間質纖維化被認為是慢性腎臟病惡化的決定因子，因為間質纖維化程度和腎功能喪失有很強的相關性。因此腎小管間質纖維化的可能機制是研究慢性腎臟病的重要課題。許多細胞激素和生長因子都有參與腎小管間質纖維化的調控，例如TGF-、PDGF, AngII, basic FGF, endothelin, various chemokines, peroxisome proliferator-activated receptor-以及 PAI-1。然而目前對腎小管間質纖維化的初期機制還了解甚少。越來越多的證據顯示micro-RNA會調節多種生物反應，包括有細胞增殖、分化和凋亡，甚至參與多種疾病的發展。雖然miRNAs 和腎纖維化之間的關聯之研究還很少，已幾個miRNAs 被證明會影響腎纖維化的信號路徑。預計研究 miRNAs 在腎纖維化中所扮演的角色不只可以幫助我們對慢性腎臟病發病機制的理解，並且也可能提供新的治療目標。本計畫的主要目標是研究miRNAs 在早期腎纖維化中所扮演的角色。最近的證據顯示，在輸尿管阻塞與醣尿病腎病變中，壓力是誘導腎小管間質纖維化的重要機制。因此，我們將會在培養的腎小管細胞及單側輸尿管阻塞的動物模型上，研究壓力誘導腎小管間質纖維化之機制。為了在細胞層面上研究壓力導致的纖維化，我們建立了一種新型壓力裝置，直接對大鼠腎小管細胞(NRK-52E)施加壓力。通過此培養系統和miRNA微陣列分析之應用，可偵測涉及壓力所致腎纖維化的初步機制的miRNAs。而這些miRNAs 的標的基因將利用預測工具加以預測，並且細胞實驗及動物模式中確定其表現為這些特定的miRNAs 所調控。在這三年的計畫中，在體內和體外探索受壓力影響的miRNAs 和其目標基因的表現。特定目標列出如下： 1、調查參與壓力所致初期腎纖維化的特定miRNAs。 2、確定在壓力所致腎纖維化中，特定miRNAs 的目標基因及其所扮演的角色。 3、研究在腎纖維化的初期進展中，與目標基因相關的信號傳導。