從脂肪酸代謝酵素PLA2及COX2之基因多形性及基因表現探討 n-3 不飽和脂肪酸在憂鬱症之重要性

背景：憂鬱症造成患者巨大的身心傷害及社會極高的成本，成為二十一世紀的前三大疾 病，然而目前以調節單胺酸為基礎的數十種藥物中，只有約五成的患者療效良好。憂鬱 症和身體疾病有特定之關聯，因此探討憂鬱症的病因，除了最盛行的血清素（單胺酸） 假說外，脂肪酸假說是目前一個前瞻且重要的方向。 N-3 polyunsaturated fatty acids（n-3 or omega-3 PUFAs）是人體不能自行合成而必須依 賴飲食攝取的必需脂肪酸，主要包括eicosapentaenoic acid（EPA）和docosahexaenoic acid （DHA）。缺乏n-3 PUFAs 與心血管疾病、失智症、免疫及代謝性疾病有關。最近的研 究顯示PUFAs 也和憂鬱症的病因有密切的關係，重要的佐証包括：（一）飲食中漁類消 耗量愈高的國家之憂鬱症盛行率愈低；（二）憂鬱症患者體內n-3 PUFAs 顯著低於對照 組，而且其缺乏的程度與憂鬱症的嚴重度成正比；（三）本研究團隊及其他學者從雙盲 試驗中發現n-3 PUFAs 可以改善憂鬱症症狀。理論上，DHA 是神經細胞膜穩定性及訊 息傳遞重要成份，EPA 則和血管及免疫功能息息相關，兩者濃度會影響神經傳導物質， 並可拮抗arachidonic acid（AA，是一種n-6 PUFAs）及其衍生物prostaglandin E2（PGE2） 的生理作用。我們的動物模式佐證n-3 PUFAs 可以預防動物類似憂鬱症行為，其他學者 也發現n-3 PUFAs 可以減少動物因攝取AA、施以PGE2 或激化免疫所導致的生病行為 （例如減少食慾、睡眠、活動力），而生病行為和憂鬱症之身體化症狀相似。 本研究探討之議題：目前憂鬱症的脂肪酸假說仍有重要問題等待解答。第一，憂鬱 症患者體內DHA、EPA 或AA 濃度異常的結論各研究並不一致，我們認為這三種重要 的PUFAs 濃度應和憂鬱症不同的症狀表現有關（例如身體化或情感性症狀）。第二， DHA、EPA 或AA 的組成的異常受到其代謝酶活性（PLA2 及COX2）的影響，但目前 並不清楚憂鬱症患者的PLA2 或COX2 基因多型性是否異於正常對照組。第三，目前並 不清楚n-3 PUFAs 的抗憂鬱療效機轉是否涉及脂肪酸代謝酶之相關基因表現的調節。本 研究將運用分子生物的技術，檢驗下列之假設：（一）DHA 的濃度和情感性症狀有關， 而EPA 及AA 的濃度和身體化症狀有關、（二）PLA2 或COX2 的基因多型性可以影響 DHA、EPA 和AA 濃度，且和有關憂鬱症症狀表現有關、（三）n-3 PUFAs 治療可以改變 憂鬱症患者週邊淋巴球上PLA2、 COX2 和血清素之代謝酶之基因表現。 研究方法：本計畫將執行共三年，將收集四週內未接受治療之憂鬱症個案及正常對 照組各100 位，利用Hamilton Depression Rating Scale（HDRS）評估憂鬱症狀及分群（Core 的基因多型性。此外，我們將收集以n-3 PUFAs 治療八週之憂鬱症個案共20 位，評估症 狀分型上的改變，並利用real-time quantitative PCR 分析病患治療前後週邊淋巴球上PLA2 和COX-2 的基因表現，並以20 位配對之正常對照組做比較。 在國科會連續八年針對n-3 脂肪酸主題之補助下，我們已成為國際間對於n-3 脂肪 酸在憂鬱症研究上重要之團隊。本研究的成果將有助於了解憂鬱症致病的機轉、提供憂 鬱症進一步分型的依據、未來亦可做為治療憂鬱症時，針對「目標症狀（特別是身體化 症狀）」的參考。本研究具有首創性，目前國際上尚無相關的文獻發表，若能率先發表， 可視為憂鬱症之脂肪酸假說之重要里程碑。