Tripartite motif protein 72在實驗性支氣管肺發育不良中調節IRS和PI3K/AKT/mTOR訊息傳遞路徑的作用：體外和體內評估

肺支氣管發育不良 (bronchopulmonary dysplasia) 是早期嬰兒死亡的主要原因。來自外在環境持續 性傷害、自發性的組織修護、羊膜炎及新生兒感染的發炎反應乃至呼吸器傷害及長期暴露氧氣等原因 都足以導致肺支氣管發育不良。肺支氣管發育不良的形成多數是肺泡發育停滯所產生的效應。 已知的研究證實暴露於高氧環境造成肺傷害的動物模式其病理與生理機轉與人類新生兒肺支氣管 發育不全極為相似。在我們先前的研究中，暴露在高氧的新生兒老鼠肺臟表現出肺泡形成 (alveolarization) 及隔膜 (septation) 的障礙。但高氧產生的氧毒性造成肺泡發育異常的真正分子生物機 轉至今未明。磷酸肌醇3 激酶/AKT/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)是個已知的生物細胞 內細胞週期重要的訊息傳遞途徑，該傳遞途徑在新生兒肺臟發育期間可以保護肺泡防止外在環境高濃 度氧氣所產生的衝擊。將AKT 但活化可以減低新生兒動物暴露於高氧造成的肺支氣管發育不良。 PI3K/AKT/mTOR 途徑被活化後可具備有多樣的生物效應包括抵抗細胞凋亡、維持細胞的生存、促進 細胞增生及分化等。胰島素受體基質(IRS)1 可接收胰島素受體所產生的訊息進而活化 PI3K/AKT/mTOR 途徑。三分模體包含蛋白質(Tripartite motif protein, TRIM)72 富含於橫紋肌細胞中， 該蛋白質因可減抑胰島素受體及胰島素受體基質(IRS)而與動物產生代謝症候群有關。強化TRIM72 的 表現可減弱與IRS1 有關的胰島素生長因子進而抑制了其下游的PI3K/AKT/mTOR 途徑。 截至目前為止，對於新生兒肺支氣管發育不全真正原因以及有效的治療方法尚未明顯有效，迫切 需要更深入的研究。早先曾研究長時間暴露於高氧新生仔鼠的肺部病理組織發現異常增加的肺泡體積 已及縮小的肺泡隔膜，在同時也發現肺組織有升高TRIM72 的表現。我們因而推論：升高的TRIM72 抑制IRS1 的訊息傳遞進而抑制PI3K/AKT/mTOR 途徑而使得成長的肺泡在高氧下失去保護作用造成 肺泡病變。升高的TRIM72 對於IRS1 及其下游的PI3K/AKT/mTOR 途徑的抑制作用可以藉由活化IRS1 進而活化PI3K/AKT/mTOR 途徑，進而對肺泡組織產生保護效應。本實驗結果可以針對高氧造成新生 兒肺支氣管發育不全提供更有效治療策略。