Paxillin在肺腫瘤化、抗藥性與臨床預後之角色

肺癌是癌症死亡之首要死因。已知抽菸是肺癌之主要致病因子，但是台灣之肺癌患者，有高達65% 之男性患者與96% 之女性患者為不抽菸者，顯示抽菸以外之致病因子，可能參與台灣肺癌之發生。又知不抽菸肺癌患者之DNA修補能力較抽菸之肺癌患者為低，對化療藥物之敏感性預期應高於抽菸肺癌患者。因此符合過去之研究結果，不抽菸之肺癌患者較抽菸患者，有較佳之臨床預後。然而過去三十年來，台灣肺癌患者之五年存活率與其他國家一樣，都在15% 左右。因此推測不抽菸之肺癌患者，應有不同於抽菸肺癌患者之臨床治療策略，始能達到預期有較佳之治療效果。Gemcitabine和EGFR-TKI – gefitinib是廣泛應用於接受外科手術治療後之非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）以及不能接受手術治療之晚期肺癌患者之臨床治療。但是肺癌治療之反應率都僅在20％至30％ 之間。已知肺癌患者大多由於腫瘤復發與抗藥性而致死。為了提高藥物之敏感性、降低抗藥性，同時又能抑制腫瘤之復發轉移，我們必須找出可能之主要標的基因，始能達到以上之三項目標。本研究室過去之研究結果以及初步結果顯示，Paxillin (PXN) 高表現能促進肺癌細胞之侵襲和轉移能力。在肺癌患者，PXN高表現者較PXN表現低者有較差之臨床預後。同時發現PXN表現會經由活化EGFR/Src/ERK訊號路徑，而促進Bcl-2之表現，因而造成肺癌細胞對cisplatin 產生抗藥性。已知cisplatin與 gemcitabine為最常合併使用之化療藥物。另外，台灣不抽菸之女性肺癌患者，有一半之患者發生EGFR基因突變，大多以EGFR-TKI 藥物進行標靶治療 (gefitinib)。但接受這兩種藥物治療之肺癌患者，大多會產生抗藥性，最終導致患者死亡。因此本計畫第一年將探討PXN是否參與以上兩種藥物抗藥性的產生? 主要經由何訊號路徑產生抗凋亡Bcl-2相關基因之表現，而造成抗藥性? 同時深入探討PXN造成腫瘤惡化之分子機轉，以了解PXN在腫瘤復發轉移之角色。第二年將以三種動物模式 -皮下移植腫瘤生長模式 (In vivo subcutaneous xenograft model)、尾靜脈注射腫瘤轉移模式 (Tail-vein injected metastatic xenograft model) 及和肺原位移植模式 (lung orthotropic implantation model)，探討PXN過度表現是否與細胞模式一樣，都經由相同之訊號路徑促進腫瘤生長、腫瘤侵襲和抗藥性? 合併使用該訊號路徑之抑制劑與gemcitabine 或 gefitinib，相對於單獨使用訊號路徑抑制劑和gemcitabine 或 gefitinib，是否能更有效的抑制腫瘤之生長和侵襲轉移? 第三年研究將依據初步研究結果得知，肺癌患者腫瘤組織中之PXN mRNA表現量與其蛋白之表現量呈正相關性，同時腫瘤中之PXN mRNA之表現量又與血漿或血清中之PXN mRNA之表現量一致。因此第三年計畫擬探討是否可利用血漿或血清中的PXN mRNA之表現量，來評估肺癌患者接受化療或標靶治療之治療反應? 血漿或血清中的PXN mRNA之表現量，是否能應於於評估肺癌患者腫瘤復發和臨床預後? 因此本計畫之成果不僅能提出可能之治療新策略，以減低患者之抗藥性，同時能由患者之週邊血液建立可能之治療生物指標以及疾病復發之生物指標。總之，本計畫之完成將有助於提升肺癌之臨床治療效果、延長患者之存活期以及改善患者之生命品質。