探討神經纖毛蛋白質-1醣基化對半乳糖凝集素-1引發肝臟星狀細胞活化及肝臟纖維化的影響(1/3)

肝臟纖維化是一種不正常傷口癒合的反應伴隨著細胞外間質蛋白不正常的堆積在肝臟，肝臟星狀 細胞 (hepatic stellate cells)的活化是肝臟纖維化形成的速率限制步驟，因為它們分泌過量的細胞外間質 蛋白造成肝臟的結構改變而造成許多併發症。不幸的是目前尚無有效治療嚴重肝臟纖維化所導致之肝 硬化，因此，發展摧毀活化的星狀細胞或使其正常化的方法是治療肝臟纖維化的一個重要的課題。我 們之前的研究報導指出半乳糖凝集素-1 (Galectin-1, Gal-1)，一種 β-半乳糖苷結合蛋白，在口腔纖維母 細胞活化扮演重要角色，但是在肝臟纖維化的角色卻不清楚。我們初步的研究結果顯示，Gal-1 高度 表達在纖維化的肝臟並且喪失Gal-1基因表現能夠抑制硫乙醯胺(thioacetamide)所造成的小鼠肝臟纖維 化。Gal-1可以調控星狀細胞的增生、爬行、和活化，thiodigalactoside (TDG)，一個乳糖類似物，可以 抑制 Gal-1 所引起的星狀細胞爬行作用，這結果指出 Gal-1 對星狀細胞的作用需要透過它的醣類結合 區域 (carbohydrate recognition domain, CRD)，並且我們也發現 Gal-1 引起星狀細胞爬行也需要透過和 神經纖毛蛋白質-1(neuropilin-1, NRP-1)的交互作用來完成，這結果暗示了 Gal-1的 CRD可以和 NRP-1 的聚糖(glycan)結合。有趣的是 NRP-1 也是血小板衍生性生長因子(PDGF)和轉化生長因子-(TGF-) 的一個共同接受器(PDGF和 TGF-是兩個造成星狀細胞活化的細胞激素)，我們也發現阻礙 Gal-1的表 現可以抑制 PDGF和 TGF-所造成的星狀細胞活化。因此，我們假設 Gal-1能夠和 NRP-1的聚糖結合 並且聚集 PDGF 和 TGF-的接受器，Gal-1 所造成的接受器聚集能夠加強 PDGF 和 TGF-的訊息傳 遞並且促進星狀細胞的活化及肝臟纖維化的產生。此計畫提出三個專一目標來印證我們的假說: 目標 1.探討 NRP-1的 O-和 N-醣基化對 Gal-1 和 NRP-1 交互作用以及 Gal-1造成星狀細胞活化的影響 目標 2.探討 Gal-1 參與在 NRP-1/PDGFRs 和 NRP-1/TGFRs 接受器聚集的角色並研究此聚集作用對 PDGF和 TGF-訊息傳遞的影響 目標 3.利用 Gal-1基因剔除小鼠及 thiodigalactoside 的處理來探討 Gal-1在小鼠肝臟纖維化進程的角色 因為 Gal-1 在星狀細胞的活化和肝臟纖維化扮演重要的角色，剖析 Gal-1 和醣基化 NRP-1 的交互 作用機制可以幫助我們發展出聚醣的抑制劑來阻礙它們之間的結合並且抑制 PDGF/TGF-的訊息傳 遞。我們相信 Gal-1 可以造成 NRP-1/PDGFRs 和 NRP-1/TGFRs 接受器的聚集而標靶 Gal-1 能夠以” 一石三鳥”的方式阻止三個接受器的結合分別為 NRP-1、PDGFRs 和 TGFRs。這個研究可對未來肝臟 纖維化的治療發展出新的道路。