研究miR-203及miR-34a在EGFR活化的攝護腺癌轉移中之調控機制

有證據顯示miR-203在攝護腺癌的重要角色，在臨床轉移性攝護腺癌可以觀察到miR-203表現量下降。但是miR-203的生物學功能及其抑制SRC活化攝護腺癌細胞轉移機制仍不清楚。我們的初步數據顯示，攝護腺癌病人雄性激素受體基因表現較低時，其SRC的表現量反而較高，然而活化雄性激素受體能誘導miR-203表現，進而降低SRC表現量。在雄性激素受體被活化的情況下，miR-203直接結合SRC的3'UTR及調節SRC mRNA的穩定性。此外我們發現攝護腺癌細胞的轉移和生長，與降低受雄性激素受體調節的miR-203和增加SRC的表現量有關。雄性激素受體，miR-203和SRC之間的關係，也以臨床數據和檢體加以證實。我們預期，誘導SRC導致攝護腺癌轉移，是與雄性激素受體訊號傳導途徑的失調進而抑制miR-203。 此外在許多實體腫瘤觀察到ETV6（ETS變異體基因6）基因有等位基因失去異質型現象，表示ETV6可能具有腫瘤抑制基因的特性。在攝護腺癌的研究中ETV6是否具有腫瘤抑制特性尚未確定，我們的初步結果顯示在攝護腺癌中miR-96具有oncomiR的特性，並發現miR-96是一個新穎的nuclear EGFR標地。我們的研究發現nuclear EGFR能直接調控miR-96的表現，我們進一步確定ETV6為miR-96的下游標地，發現當EGFR活化miR-96之後將導致ETV6表現量降低。 在許多致命攝護腺癌，增強EGFR訊號通路的活化與疾病復發和進展是和雄激素無關的。然而，目前還不清楚哪些標靶訊號組成參與了nuclear EGFR訊號網絡，及哪個nuclear EGFR標地對於腫瘤的進展是最重要的仍未知。我們的初步結果發現，活化EGFR誘導TWIST1表現，是透過減少ETV6結合到TWIST1的啟動子，進而促進攝護腺癌骨轉移能力。我們觀察臨床檢體中EGFR訊號傳導與攝護腺癌的進展有關，是由於和ETV6低表現和TWIST1高表現息息關。根據這些結果提出一種新的機制，在致命性和晚期的攝護腺癌誘導骨轉移表型，起因於ETV6表現量下降，導致EGFR -TWIST1訊號的過度表現。EGFR訊號途徑與ETV6的調控，是一個尚未解決的調節機制，這也是我們的研究方向。