半乳糖凝集素-1影響肝纖維化促進肝癌進程的探討

這個計劃的目的是要剖析半乳糖凝集素-1 (Gal-1)，一個 b-半乳醣苷結合蛋白，在肝臟纖維化促進肝癌形成所扮演的角色，並且探討利用標靶Gal-1 的方法是否能夠抑制肝臟纖維化影響的肝癌進程。肝癌目前是國人癌症死因的第二位，而大部分的肝癌都屬於肝細胞癌，嚴重的肝纖維化(肝硬化)常和肝細胞癌一起產生，肝硬化讓肝臟功能不佳使得治療選擇受限，許多治療(例如肝腫瘤切除)常會造多併發症而死亡。除此之外，纖維化的肝臟提供給腫瘤細胞一個微環境使肝癌細胞惡性程度增加並促使肝癌的進程加速。然而，目前並不完全清楚肝纖維化如何促進肝癌進程，將肝臟微環境正常化是否能影響肝癌細胞的惡性程度也未知。我們先前的研究指出Gal-1 可以調控肝臟星狀細胞(hepatic stellate cells)活化成肌纖維母細胞(myofibroblasts)的過程，這是一個肝臟纖維化形成的重要步驟，並且喪失Gal-1 基因表現能夠抑制硫乙醯胺(thioacetamide)所造成的小鼠肝臟纖維化。降低Gal-1 在肝臟肌纖維母細胞的表現可以抑制其條件培養液(conditioned medium)促進的肝細胞爬行、侵犯能力和癌幹細胞特性。因此，我們假設標靶Gal-1 可以將肝臟微環境正常化而抑制肝癌的進程。這個研究會利用原位腫瘤模式及Gal-1 基因剔除小鼠來剖析Gal-1 對肝纖維化促進肝癌進程的影響，除此之外，我們也將利用三度空間的共同培養系統(3D co-culture system)，來模擬腫瘤和肌纖維母細胞的交互作用並探討其中的作用機制，我們提出四個專一性的目標來證明我們的假說: 目標1: 利用原位腫瘤模式及Gal-1 基因剔除小鼠來探討Gal-1 如何影響肝纖維化促進肝癌進程的發展。 目標2: 利用三度空間的共同培養系統探討Gal-1 如何影響肌纖維母細胞促進癌細胞侵犯能力及癌幹細胞特性。 目標 3:探討Gal-1 是否藉由單核球趨化因子-1 (MCP-1)的產生而調控肌纖維母細胞旁分泌(paracrine)影響癌細胞侵犯能力及癌幹細胞特性。 目標4:探討Gal-1 shRNA 對肝臟纖維化所促進肝癌的治療效果。 目前已經有Gal-1 的抑制劑已經在臨床試驗測試對纖維化疾病的療效，因此我們相信標靶Gal-1的方法不但能夠有助於肝纖維化的治療，也可以增加對肝癌的療效。