DDX3在人類乳突病毒16/18感染肺腫瘤化之角色(3/3)

Genome-wide 分析結果發現HPV 感染之肺腫瘤有較高之Xp11.4 LOH (loss of heterozygosity) 發生，推測可能會引起該染色體位置之DDX3 基因缺失。Real-time PCR 結果又顯示DDX3 mRNA 之表現量，在HPV 感染肺癌患者顯著低於沒有感染者。這些 結果暗示DDX3 可能在HPV 感染肺癌之致癌過程中扮演重要之角色。最近本研究室發 現E6 會抑制DDX3 表現進而降低p21 之表現，同時發現p21 低表現之肺癌患者有較差 之relapse free survival (RFS)，因此推測DDX3 低表現不僅會促進腫瘤之發展，同時可能 會造成腫瘤復發和轉移，但其作用機轉有待釐清。因此本計畫擬探討：(一) DDX3 低表 現是否會經由DDX3-MDM2-Slug 路徑抑制E-cadherin 之轉錄活性，而促進腫瘤轉移? (二) DDX3 低表現是否會經由抑制Interferon (INF)β 表現或其他免疫機制而降低清除病 毒能力，造成病毒持續感染和宿主基因體不穩定，進而促進腫瘤惡化，(三) 已知E6 經 由降解p53 抑制DDX3 之轉錄，因此將以細胞與動物模式給予穩定p53 蛋白之小分子， 例如nutlin 或proteasomal inhibitors (Bortezomib)，而恢復DDX3 之轉錄，預期不僅能抑 制腫瘤惡化同時會增強化療療效。同時擬以microarray 找出E6 降低DDX3 表現造成 cisplatin 抗藥性的可能基因以及其調控路徑，期望cisplatin 與適當之訊號路徑抑制劑合 併使用，能降低對cisplatin 之抗藥性。本計畫之成果將有助於了解DDX3 低表現在HPV 感染之肺腫瘤轉移、HPV 持續感染和cisplatin resistance 之角色，並期望能提出對肺癌 患者有效之臨床治療策略。