探討CD69在TNFalpha抑制紅血球分化中扮演的角色

紅血球生成素(EPO)誘導血球前驅細胞分化為紅血球。腫瘤壞死因子alpha (TNFα)為proinflammatory cytokine，其細胞生理功能包括調控細胞增生，細胞凋亡，發炎和腫瘤生成。發炎，癌症以及血液疾 病相關聯的貧血會大量製造TNFα。TNFα抑制紅血球分化被認為是這些疾病導致貧血的原因之一。到 目前為止，並不清楚TNFα抑制紅血球分化的分子機制。EPO 用於治療這些疾病引起的貧血出現嚴重 的副作用以及抗藥性，甚至促進癌症患者腫瘤生長造成存活率下降。因此了解TNFα如何抑制紅血球 分化而導致病人貧血的分子機制，找出可能的“標靶分子＂可做為將來治療疾病引起的貧血之利用。 之前的研究，我們發現於血球前驅細胞TF-1，TNFα會抑制EPO 所誘導的紅血球分化以及會抑制EPO 所誘導的α-globin promoter 活性。因此可以做為一個研究模式去了解TNFα抑制紅血球分化的分子機 制。我們已經利用DNA microarray analysis 篩選出可能影響TNFα抑制紅血球分化的基因。我們發現 一個基因，CD69，其表現量和promoter 活性受到EPO 負調控，而於TNFα和EPO 同時作用下其表現 量和promoter 活性會增加。CD69 是細胞膜蛋白，於活化的白血球中表現，為扮演發炎反應的關鍵調 節者。我們利用chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay 顯示TNFα誘導NF-κB 的p65 結合至CD69 promoter。CD69 大量表現會抑制EPO 所誘導的α-globin promoter 活性。CD69 大量表現會誘導酪胺酸 磷酸化訊號。利用CD69 抗體造成CD69 cross-linking 會更強的誘導酪胺酸磷酸化訊號。這些結果暗示， CD69 可能參與TNFα抑制紅血球分化。因此在這個計劃我們將續繼研究CD69 於TNFα抑制紅血球分 化的細胞生理功能。這個計劃的目標將著重於： (1) 探討CD69 於TNFα抑制紅血球分化的角色 (2) 探討CD69 抑制紅血球分化的分子機制 (3) 探討TNFα和EPO 如何調控CD69 的表現