CD24於TNF-alpha抑制紅血球分化的角色及其訊號途徑機制

腫瘤壞死因子-alpha (TNF-)是一個proinflammatory cytokine，其抑制紅血球分化被認為是發炎，癌症以及血液疾病導致貧血的原因之一。然而到目前為止，並不知道TNF-抑制紅血球分化的機制。人類重組紅血球生成素(hrEPO)誘導CD34+ hematopoietic stem cells (HSC)分化為紅血球，可以治療這些疾病相關聯的貧血。但是hrEPO用於治療這些疾病引起的貧血會出現嚴重的副作用以及抗藥性，甚至促進腫瘤生長造成癌症患者存活率下降。基於這些棘手的問題，探討TNF-如何抑制紅血球分化而導致病人貧血的機制是刻不容緩的。因為找出參與TNF-抑制紅血球分化的重要分子，可以做為標靶分子將來利用於治療這些疾病引起的貧血。我們先前的研究顯示，於primary CD34+ HSC cells和血球前驅細胞株 K562，TNF-抑制activin A或EPO所誘導的紅血球分化。Activin A (或稱紅血球分化因子)是transforming growth factor-次家族的一員，誘導HSC進行紅血球分化。紅血球分化markers，例如有globin和glycophorin A。我們先前的研究也顯示，於K562細胞，TNF-誘導CD24的RNA 和 protein level。Luciferase reporter assay顯示，CD24大量表現減少activin A所誘導的-globin promoter 活性。這些研究結果暗示CD24可能參與TNF-抑制紅血球分化。CD24是一個糖蛋白，以glycosyl-phosphatidylinositol-anchored於細胞膜。過去已知CD24參與免疫系統調控和腫瘤發生。我們103科技部研究計畫主要探討TNF-如何調控CD24的表現。而此計畫將延續這些研究。我們初步研究結果顯示於K562細胞，CD24大量表現加強TNF-抑制activin A所誘導的-globin promoter activity和基因表現。CD24 knockdown能消除TNF-抑制activin A所誘導的glycophorin A基因表現。同樣地，於primary CD34+ HSC cells，CD24 knockdown可能消除TNF-抑制activin A或EPO所誘導的glycophorin A。於K562細胞，CD24大量表現可以增加FAK和ERK的磷酸化。於穩定大量表現CD24的K562細胞，ERK inhibitor PD98059能消除TNF-抑制activin A所誘導的-globin promoter activity。這些研究結果顯示，CD24可能扮演一個新的角色參與TNF-抑制紅血球分化。因此在這個計劃我們將續繼研究CD24於TNF-抑制紅血球分化的細胞生理功能和其訊號傳遞機制。這個計劃的目標將著重於： (1) 探討CD24於TNF-抑制紅血球分化的角色 (2) 探討於TNF-刺激下，CD24抑制紅血球分化的訊號途徑機制