第五型趨化物對於神經退化中所扮演的角色

神經膠細胞藉由分泌各種趨化物及因子在腦中扮演著多重兩極化的功能。一方面可 引發發炎反映，另一方面可藉由放滋養因子、提供養分達到保護支持神經細胞運作的 功能。我們實驗室先前研究發現，第五型趨化因子(CCL5/RANTES)具有支持神經分枝生 長，分枝數目增加，以及提升鈣離子放電的功能。在初步的研究也發現，第五型趨化 因子基因踢除小鼠的腦部亦有神經樹突棘數量減低的情形。其他研究亦發現第五型趨 化因子以及其對應的第五型趨化因子接受器(CCR5)具有調控神經幹細胞分化的功能。 近來文獻紛紛指出第五型趨化物具有保護神經以及用來治療神經退化相關疾病的公 用，像是幫助阿茲罕默症中類澱粉蛋白的清除，以及腦中風時增加 BDNF, NGF, VEGF 幫助受損區域的修復。是故，本研究計畫將對於對於神經膠細胞在支持神經活性功能 上探討研究。研究第一步(Aim1)將對於第五型趨化因子在神經軸突以及樹突與樹突棘 的調控做探討，以瞭解第五型趨化因子對於神經分化造成影響。 目前對於神經軸突生長的調控訊息已知有兩條路徑。一是 PI3K/Akt/GSK-3β路徑， 負責神經軸突點的決定與延伸; 另一為 Rho family small GTPase 與 Par3/Par6/aPKC complex，負責訊號的回饋，以維持神經軸突的結構。近來研究發現，腺甘酸激活蛋白 酶更在神經軸突形成上半演決定性的角色，可影響 PI3-kinase 與運輸蛋白(Kinesin Light Chain , KLC)的結合，影響神經軸突的生長延長。實驗室初步研究發現第五型趨化物接 受器 CCR5 剔除小鼠腦與初級培養的皮層神經元，均有腺苷酸激活蛋白酶燐酸化大量上 升的現象，顯示，第五型趨化物可能藉由與接受器 CCR5 結合，達到調節腺苷酸激活蛋 白酶的功效，進而影響細胞能量平衡，與神經軸突的生長。進一步深入地研究將會有 助於我們對於第五型趨化物對於神經功能保護的效用(Amin2, 3)。 為了進一步了解第五型趨化因子對神經生理影響貢獻，我們將進行基因剔除小鼠動 物行為研究。實驗室初步研究發現，第五型趨化物剔除小鼠在運動表現與異物辨識記 憶的測試表現均有下降的現象，顯示，第五型趨化物缺乏即可造成神經元活性的缺失。 但是否經由其相對應第五型接受器的效果，以及神經相關病變是何時產生的，則需更 多研究探討。 藉由本研究，我們希望能找到治療神經退化相關的藥物分子，以期能改善神經損傷 與退化性疾病。