血管生成相似素1在肝癌細胞蕾莎瓦抗藥性與癌幹原性的角色(2/3)

肝癌為全球好發的癌症類型之一，並且具有高致死率。肝癌病患中有八成以上皆屬於肝 細胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)。Sorafenib (Nexavar, 蕾莎瓦)是一種小分子的酪胺酸激 酶抑制劑，可以抑制多種酪胺酸激酶而影響腫瘤血管新生、癌細胞增生以及轉移。即使 Sorafenib 已是現今肝癌治療的基本療法，但是部分病人對於Sorafenib 的治療效果不佳，更有 病人隨著用藥時間增加，而產生抗藥性。因此，研究病人對sorefenib 產生抗藥性的分子機制 是相當迫切的。最近，血管生成相似素1 (ANGPTL1)為血管生成相似素(ANGPTL)的家庭成 員之ㄧ，已經被報導可以抑制內皮細胞增生、遷移、管腔形成和粘附。我們先前的研究也發 現ANGPTL1 透過降低Slug 的表現，明顯抑制癌細胞的遷移、浸襲和轉移能力(J Clin Invest. 2013;123(3):1082-95.)。目前研究發現Slug 為上皮細胞間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)一個重要的轉錄因子，可能參與腫瘤細胞的轉移與抗藥性。因此，本研究計 畫中，我們想要進一步的探討ANGPTL1 在肝癌細胞蕾莎瓦抗藥性和癌幹原性相關的分子機 轉。為了研究ANGPTL1 參與肝癌細胞蕾莎瓦抗藥性和癌幹原性的分子機制，實驗的設計將 劃分為以下四個主要目標來完成： 目標一：探討ANGPTL1蛋白是否影響蕾莎瓦於肝細胞癌之抗藥性和癌幹原性。 目標二：驗證受ANGPTL1 調控的標的基因Slug 參與蕾莎瓦於肝細胞癌之抗藥性和癌幹原性。 目標三：證明Slug 是受ANGPTL1 何種訊息傳遞路徑及機制來調控其在肝細胞癌的表現。 目標四：在動物體內驗證ANGPTL1 及這些受ANGPTL1 調控的分子是否影響癌細胞對藥物 的敏感性，並分析評估ANGPTL1 與其下游訊息分子在肝癌病人的組織表現及對預後的相關 性。 若成功完成以上的主要目標能夠幫助我們對於臨床肝癌標靶治療抗藥機制更加了解，也有助 於未來發展更多的癌症療法。本計畫中關於ANGPTL1 及Slug 對肝癌幹細胞特性、藥物敏感 度的影響及其機制，也可以在未來發展診斷和抗癌藥物時提供更多的標的物。