PPARα於腎小管細胞之保護角色及其分子機制

PPARα於腎小管細胞之保護角色及其分子機制 過氧化物酶體擴增素活化受器(PPARα)是一種基因表現轉錄因子，有報告顯示 PPARα會對特定細胞類型表現保護作用。在先前的研究中，我們發現PPARα的啟動是 環前列腺素(prostacyclin)保護腎小管細胞免於凋亡的重要機制。另一方面，我們也發現 PPARα本身即會保護腎小管細胞，免於阿黴素(Adriamycin)和全達黴素(Gentamicin)所誘 發的細胞凋亡。這些結果意味著PPARα對急性腎衰竭之常見情形急性腎小管損傷具有 治療的潛力。然而，目前有關PPARα的詳細保護機制所知仍然有限。 在初步的研究結果，我們發現在二維凝膠分析和西方墨點法分析中，顯示PPARα 過度表現的細胞會誘導磷脂酶C（PLC）和磷酸化Akt 的表達。在PPARα保護機制的研 究中，此一結果仍然是新的發現。PLC 和PI3K - Akt 信號通路在真核細胞的生理中扮演 重要的角色，特別在信號傳遞上更是重要，在PPARα對腎小管上皮細胞的保護機制中 這些途徑可能扮演相當之角色。此外，越來越多的證據顯示micro-RNA 會調節多種生物 反應，包括細胞增殖、分化和凋亡，甚至參與多種疾病的發展。雖然miRNAs 和PPARα 之間的關聯研究至今仍少，但有證據顯示miRNAs 極有可能參與PPARα的訊號路徑。 研究miRNAs 在PPARα訊號傳遞中所扮演的角色不只可以幫助我們對PPARα在腎臟 所表現的保護作用更加理解，並且也可能提供新的治療標的。 本計畫的主要目標是研究PPARα在全達黴素引起的急性腎功能衰竭的詳細保護機 制。我們將在大鼠腎小管上皮細胞（NRK - 52E）和動物模型中，探討PLC，AKT 和 miRNA 在PPARα抗凋亡效應中所扮演的角色。通過使用2- D 凝膠分析和微陣列分析， 將找尋參與PPARα的保護機制的特定蛋白質和miRNA。在這3 年的計畫中，我們將在 生物體內和體外研究PPARα相關的PLC 和Akt 信號路徑以及受PPARα影響的miRNA。 本計畫的具體目標列出如下： 1、調查PLC 信號路徑在PPARα抗凋亡的效果中所扮演的角色。 2、調查PI3K/Akt 信號路徑在PPARα抗凋亡的效果中所扮演的角色。 3、調查特定的miRNA 在PPARα抗凋亡效果中之角色與分子機制。 4、探討特定miRNA 的標靶基因在PPARα保護機制中所扮演的角色。