嚴重氣喘患者呼吸道上皮細胞之IgE媒介警告素生成過程，其High affinity IgE receptor及E-cadherin之角色與機轉(1/2)

嚴重氣喘約占一般氣喘中的10%，其特徵是類固醇治療不敏感，持續產生發炎反應以及氣道產生結構變化。為了對抗過敏原與損傷，氣道上皮細胞會產生能活化Th2 細胞、肥大細胞以及type 2 innate lymphoid cell，並且趨動第二型發炎反應的細胞激素：IL-33、IL-25和TSLP。研究證實表皮生長因子(EGFR)會透過活化Akt, ERK以及NF-kB路徑調控警告素表現。High-affinity IgE receptor (FcεRI)在氣喘上皮細胞有上調表現的情形。IgE透過FcεRI上來活化下游路徑，包含Syk。Syk的下游包含了Ras/Raf, MEK and MAPK/ERK，與抑制E-cadherin和造成EGFR活化有關。E-cadherin喪失會造成EGFR路徑活化。由IgE/FcεRI 所活化的Syk被報導能造成E-cadherin降解。所以我們推測IgE/FcεRI結合可能透過影響E-cadherin降解來造成EGFR活化，進一步導致IL-33、IL-25和TSLP表現。本三年期研究計畫的主要目標將研究FceRI在氣喘氣道上皮細胞產生警告素的角色，以及其分子機轉。我們也將進一步研究E-cadherin與EGFR活化在IgE媒介警告素生成中所扮演的角色。第一年: 利用由嚴重氣喘病人以及輕度氣喘病人取得之初代培養上皮細胞，研究IgE誘導警告素生成的分子機轉。第二年: 利用siRNA、EGFR TKI以及HDAC inhibitor探討E-cadherin與EGFR活化在IgE誘導警告素生成過程所扮演的角色。第三年: 利用IHC以及immunological profiles研究病人在接受anti-IgE治療後的狀況，並進一步在OVA-animal model中，利用Gefitinb及HDAC inhibitor確認E-cadherin與EGFR的角色。本研究將首次揭露FceRI在調控嚴重過敏性氣喘的角色。初步結果顯示IgE可誘導人類氣道上皮細胞產生IL-33、IL-25和TSLP，IgE會誘導E-cadherin喪失以及EGFR活化，進而造成IL-33、IL-25和TSLP表現。因此我們推測IgE所媒介的反應與E-cadherin之間存在著因果效應。基於我們的初步結果，我們相信本計畫的可行性以及其結果將揭露嚴重過敏氣喘致病過程的的新機制。