PLZF與annexin A1在PPARα訊號路徑中對減緩糖尿病腎小管病變所扮演的角色

糖尿病腎病變是造成末期腎衰竭最常見原因，而目前並無真正有效治療方式。於大多數腎小球腎疾病 中，腎功能好壞常與腎小管間質損傷程度更具關連性。糖尿病引起的腎小球損傷會導致病理性蛋白 尿，但腎小管間質病變也在糖尿病腎病變中扮演著重要角色，因此研究糖尿病腎小管病變以及開發其 治療藥物在生物醫學研究中顯得相當重要。晚期糖化終產物（AGEs）被認為是各種糖尿病併發症的主 要原因，AGEs 進入腎臟近曲小管上皮細胞中並刺激TGF-β 的釋放，而TGF-β 則促進腎臟細胞纖維化。 細胞內大分子通過自噬溶酶體途徑進行降解與再循環利用，自噬作用（Autophagy）是維持腎小球和小 管內環境穩定的重要機制，並且在人類健康和疾病中扮演重要角色，所以針對自噬途徑激活以及恢復 自噬活性可能是腎臟保護的一種方法。 過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPARα）是一種為長鏈脂肪酸和各種脂肪酸衍生化合物所活化 的核受體，而且可保護腎小管細胞免於凋亡損傷。最近我們發現，PPARα 的激活會促進大鼠腎小管細 胞早幼粒白血病鋅指蛋白（PLZF）的表達。PLZF 是屬於BTB/POZ 家族的核轉錄因子，PLZF 激活可 上調參與自噬作用的信號PI3Ks（I 和III 類）。在腎小管上皮細胞中，PPARα 誘導PLZF 上調將可促進 自噬作用，進而減少AGE 引起的損傷。另一方面，我們也發現PPARα 激活顯著降低在腎小管細胞中 的膜聯蛋白Annexin A1（Anx A1），而Anx A1 的表達可引發TGF-β 途徑的活化，因此Anx A1 的減少 可能在PPARα 於腎小管細胞的抗纖維化中扮演重要的角色。 我們假設，PPARα 可能透過誘導PLZF 介導的自噬作用和抑制Anx A1 之途徑，減少腎小管細胞 因AGE 引起的纖維化反應和損傷。在這三年的計畫中，我們將以兩種體外系統研究PPARα 對AGE 引起的腎纖維化反應和損傷之影響：(1). AGE 引起大鼠腎小管上皮細胞（NRK-52E）的損傷模型。(2). TGF-β 誘導NRK-52E 細胞纖維化模型。此外，我們以建立的第二型糖尿病小鼠模型（NA/STZ 處理） 及PPARα 基因剔除鼠，測試PPARα 激活對糖尿病腎病變的保護效應。本計畫的具體目的如下： 1. 確定PPARα 激活對AGE 所致的腎纖維化反應和損傷的影響。 2. 鑑定PPARα 對TGF-β 誘導的腎小管細胞纖維化的信號轉導的抑制效應。 3. 研究PPARα 對AGE 所致的腎纖維化反應和損傷抑製作用中，是否有PLZF 介導的自噬作用的參與。 4. 探討ANX A1 下調在PPARα 對腎臟纖維化反應抑製作用中所扮演的角色。 5. 以第2 型糖尿病小鼠模型研究PPARα 活化對腎臟功能及纖維化的影響。 研究PLZF 與Anx A1 在PPARα 訊號路徑中對減緩糖尿病腎小管病變所扮演的角色，將對糖尿病腎病 變患者提供一具潛力之治療方法。