肝醣合成酶激酶3於登革病毒感染單核吞噬細胞的潛在角色(3/3)

登革病毒是一種經由蚊媒介全球性感染症的病原體，可導致輕微的登革熱及嚴重的登革 出血性熱。一般而言，登革出血熱重症病人其促發炎介質例如誘導型一氧化氮合成酶/ 一氧化氮和抗發炎細胞激素介白素-10/細胞激素訊號抑制分子3 會出現異常變化。這兩 個因子除了可做為預測登革出血熱的生物標記之外，由於在登革病毒感染下也與抗病毒 丙型干擾素有交互影響因而被認為與抗病毒活性和登革致病性相關。此外在登革感染出 血性病人中常伴隨有血中白血球減少症的發生。單核吞噬細胞為登革病毒主要感染的標 靶細胞，這些細胞也是誘導型一氧化氮合成酶/一氧化氮和介白素-10/細胞激素訊號抑制 分子3 主要的產生細胞。特別是在登革病毒的抗體增益性感染下可導致更高量的介白素 -10/細胞激素訊號抑制分子3 的表現，然而其調控的機轉仍然未知。我們執行的國科會 研究計畫 (NSC 96-2320-B-006-013, 96-2320-B-006-018 MY3 及99-2320-B-006-004 MY3) 和他人的研究都證實肝醣合成酶激酶3 可透過調控核因子-κB/誘導型一氧化氮合成酶以 及抑制調控介白素-10 重要轉錄因子環磷酸腺苷反應元件結合蛋白，進而參與發炎反 應。影響肝醣合成酶激酶3 的活化作用可導致丙型干擾素的抗性並調控細胞存活。我們 進一步假設參與調控促發炎與抗發炎反應以及決定細胞命運的多功能肝醣合成酶激酶3 可能在登革病毒感染中扮演重要的免疫致病角色。此計畫中我們初步發現單獨登革病毒 感染可藉由調控蛋白質激酶A/磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白質激酶B/肝醣合成酶激酶3/環磷 酸腺苷反應元件結合蛋白等訊息傳遞誘導介白素-10/細胞激素訊號抑制分子3 生成。此 研究將主要探討單核吞噬細胞於登革病毒感染下，肝醣合成酶激酶3 如何調控免疫活化 及細胞反應。特定目標1 中將探討肝醣合成酶激酶3 在登革病毒感染中可能參與的訊息 調控，包含抗體增益性感染所誘導的一氧化氮合成酶/一氧化氮、介白素-10/細胞激素訊 號抑制分子3、丙型干擾素抗性以及細胞命運的變化。單核吞噬細胞在單獨或伴隨抗體 增益性的登革病毒感染下，將藉由藥理學及基因學的方法探討肝醣合成酶激酶3 的訊息 調控作用。將研究肝醣合成酶激酶3 及其可能調控的下游因子在免疫及細胞反應中的潛 在角色。特定目標2 中，將釐清免疫活化及細胞反應對於登革病毒感染及複製的影響。 根據特定目標1 的結果，將進一步研究誘導型一氧化氮合成酶/一氧化氮、介白素-10/細 胞激素訊號抑制分子3、丙型干擾素阻抗性、細胞命運的改變以及肝醣合成酶激酶3 的 調控角色對於登革病毒感染及複製的影響。特定目標3 中，將探討登革病毒感染下宿主 細胞受體及病毒蛋白質參與肝醣合成酶激酶3 所調控的免疫調節反應。目前已知多種登 革病毒受體，將釐清其參與在肝醣合成酶激酶3 的調控反應以及促發炎及抗發炎反應的 角色。病毒蛋白包含三個結構性蛋白 (鞘蛋白C、膜蛋白M 及套膜蛋白E) 和七個非結 構性蛋白 (NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b 及NS5)，將利用轉染技術研究過度 表達病毒蛋白於細胞的影響。另將進一步探討宿主與病毒蛋白間的分子交互關係。根據 本計畫的結果，將有助釐清登革病毒感染中肝醣合成酶激酶3 的潛在角色以及其調控的 免疫活化及細胞反應以提供有效的抗病毒感染資訊。