探討小泛素蛋白酉每Sentrin-specific protease 2在三陰性乳癌中調節Smad4蛋白的小泛素化之分子機制及功能(3/3)

轉型生長因子(TGF‐beta)可以調控細胞分化、細胞增生、細胞移動及細胞凋零等功能。在轉型生 長因子的傳遞者中，Smad4 蛋白的角色更是重要，因為它可以和其他的Smad 蛋白形成複合體，並 有效地達成任務。過去的幾年中，很多研究指出轉型生長因子訊息參與了epithelial-to-mesenchymal 癌轉機制及癌幹細胞的生成。目前已知有許多細胞因子可以調控癌幹細胞的形成，但對Smad 蛋白在 轉型生長因子所引起癌化中的角色尚未明瞭。 我們的研究主要在探討 Smad4 蛋白的後修飾。在過程中，我們發現小泛素蛋白酶SENP2 可以對 Smad4 進行去小泛素化，並且經由特殊片段與Smad4 作用進而釋放Daxx 蛋白所造成的抑制作用， 同時，此調控機制會造成基質金屬蛋白酶MMP-9 的表現量增加，進而影響細胞移動功能。在最近的 研究中，我們發現在三陰性乳癌細胞MDA-MB-231 所形成的sphere 中，SENP2、Smad4 及MMP-9 蛋白的表現量增多，但Smad4 蛋白的後修飾卻減少。根據我們的初步實驗結論推測， SENP2 蛋白 可以藉由Smad4 蛋白的去小泛素化作用，避免Smad4 蛋白的降解，進而傳遞轉型生長因子的訊息來 促進三陰性乳癌的癌化。 在這計畫中，我們將探討Smad4 蛋白的小泛素化及SENP2 蛋白酵素活性在乳癌癌幹細胞生成過 程中所扮演的角色，同時我們將研究SENP2 蛋白在轉型生長因子造成癌化的過程中所調控的分子機 制。另外，我們將藉由老鼠腫瘤模式 (xenograft mice model) 及乳癌組織染色來探討癌化過程中 SENP2 所扮演的角色。最後，我們希望先前實驗所研發的SENP2 抑制胜肽及抑制劑可以在癌化過程 中扮演煞車的功能，進而影響轉型生長因子訊息傳遞的過程，改變細胞的癌化過程與能力。綜合言 之，這個研究不但可以讓我們了解小泛素蛋白酶如何調節其受質，同時也可以讓我們知道小泛素蛋 白酶參與調控轉型生長因子所引起的癌化過程之分子機制。