DDX3 促進結直腸腫瘤化之分子機制(1/2)

過去研究已知 DDX3參與肝癌、乳癌和肺癌之腫瘤發展與轉移。但是 DDX3在不 同之人類腫瘤扮演不同之角色。例如 DDX3 在肝癌與肺癌之進展上扮演抑癌基因之角 色，但相反的，在乳癌則做為致癌基因，促進腫瘤發展。最近研究發現 DDX3 可做為 CK1ε的 subunit，活化 CK1ε之 kinase activity，經由促進 ß-catenin nuclear translocation 而使得 Xenopus 和 Caenorhabditis elegans發育。已知Wnt/ß-catenin路徑活化在結直腸 腫瘤化過程扮演關鍵的角色。但重要的是，至今尚未有任何報告提及 DDX3在結直腸癌 之角色。本研究室在細胞與結直腸癌患者之初步結果顯示，DDX3可能扮演促進結直腸 癌腫瘤化之角色。因此本計畫擬分三年探討 DDX3在結直腸腫瘤化之分子作用機轉。第 一年計畫將探討 DDX3 是否經由 ß-catenin nuclear translocation 而使得 ZEB1 之轉錄活 化，進而促進結腸癌細胞之生長與轉移。同時了解 ß-catenin誘發的 ZEB1是否不僅能促 進腫瘤轉移，同時又能造成 5-FU的抗藥性?另外，DDX3誘發 ZEB1表現的分子機制亦 同時在本年度探討。第二年計畫將探討 DDX3促進 ß-catenin nuclear translocation的兩個 參與之可能作用機制：(1) DDX3是否可能經由活化 PI3K/AKT，而促使 GSK-3ß在 Serine 9 的位置磷酸化，而使得 ß-catenin 在 Serine 33 位置磷酸化，使其能逃避蛋白降解 (ubiquilization)。(2) DDX3是否可能經由活化 CK1ε而使得 ß-catenin 在 Serine 45位置 磷酸化，而阻斷 ß-catenin的蛋白降解作用。第三年之計畫將探討在細胞模式發現的可能 作用機制是否能在動物模式中證實，因此擬以 AKT inhibitor和以 CK1ε基因剔除方式了 解 DDX3 引起之腫瘤進展和抗藥性是否能部分阻斷 ? 另外以 ß-catenin nuclear translocation inhibitor (XAV-939)了解是否完全抑制DDX3引起之腫瘤進展和抗藥性? 在 結直腸患者中將了解DDX3表現是否與 nuclear DDX3之表現呈正相關? DDX3之表現是 否與患者之 overall survival 和 relapse free survival 有關以及是否能預測患者接受 5-FU-based chemotherapy之療效? 因此本計畫之研究成果將有助於了解DDX3是否會經 由促進 ß-catenin nuclear translocation在結直腸癌進展和抗藥性上扮演關鍵性之角色。因 此本計畫期望能提出有效的治療策略，以提高 5-FU-based chemotherapy 之療效和改善 具有 DDX3表現之結直腸患者之預後和生命品質。