探討褪黑激素促進葛瑞夫茲氏疾病進程之免疫調節機轉

自體免疫甲狀腺疾病是最常見的器官特異性的自體免疫疾病，盛行率約占一般人口約1-5%。葛瑞 夫茲氏疾病(Graves’disease (GD)) 與橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis (HT)) 是兩種最主要的自 體免疫甲狀腺疾病。GD 主要是由抗體免疫反應誘發，造成甲狀腺細胞的增生，最後引起甲狀腺機能 亢進。在臨床上，GD 是最常見的甲狀腺機能亢進的原因。GD 的發病原因已被確認為由源自於針對促 甲狀腺激素受器而產生的促甲狀腺激素受器抗體誘發。 褪黑激素主要由松果體分泌，黑暗會誘發而有光線至視網膜會抑制其分泌。褪黑激素有多種生物 功能，包括調節晝夜與季節的節律、抗氧化、清除自由基、調控進入青春期的時間。褪黑激素與下視 丘-腦下垂體-甲狀腺的關係並不明確。有研究顯示，用褪黑激素治療的老鼠，其甲狀腺刺激素比之控 制組要高，但在周邊血液中的甲狀腺荷爾蒙兩組並無顯著差異。相對的，有研究顯示褪黑激素會抑制 甲狀腺刺激素並且直接抑制四碘甲狀腺素的分泌。除了內分泌的活性之外，褪黑激素被認為有很強的 免疫調節作用，它被研究用在治療自體免疫疾病，包括紅斑性狼瘡、多發性硬化症、第一型糖尿病、 類風濕性關節炎、與發炎性腸疾等，且效果不一。然而，褪黑激素對自體免疫甲狀腺疾病的影響與相 關性，包括GD 與HT，還沒有被研究過。 最近，我們探討了中國人的褪黑激素受器type 1A (MTNR1A)與type 1B(MTNR1B)基因多型性與自 體免疫甲狀腺疾病的相關性。我們發現MTNR1A 而非MTNR1B 的基因多型性與GD 的發病有關。此 外，我們由注射人類的甲狀腺球蛋白至可自體產生褪黑激素的小鼠，而成功的建立GD 的動物模式， 這模式具有甲狀腺功能亢進、血中促甲狀腺激素受器抗體的產生、與甲狀腺濾泡細胞的增生。在我們 的觀察中，我們也發現了對GD 的動物模式投與褪黑激素具有免疫調節的效果，如增加脾臟重量與增 加促甲狀腺激素受器抗體。相對的，加入褪黑激素至健康的小鼠中並不會引起相關變化，這結果暗示 著褪黑激素本身對正常的甲狀腺的功能與免疫影響有限。在此實驗，我們將使用已建立的GD 動物模 式來延伸探討褪黑激素對自體免疫甲狀腺疾病的免疫調節角色。 在這個研究中，首先我們將運用此動物模式去研究褪黑激素對於動物模式中相關免疫細胞之活化 與影響。接下來， 藉由收集被人類的甲狀腺球蛋白誘發的動物中的T 細胞與B 細胞，我們將使用接 受細胞移轉的方法來探討褪黑激素對於疾病的進程中T 細胞與B 細胞之角色。最後，我們將利用兩種 褪黑激素缺乏的小鼠，來驗證褪黑激素促進GD 進程之免疫調節機轉。