氧化壓力對慢性阻塞性肺疾病病患致病機轉之影響：探討和異常發炎，DNA不穩定，表觀遺傳學以及細胞新陳代謝之關係(2/2)

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 為呼吸道及全身系統性慢性發炎之疾病，目前並無有效之治 療可以完全改善病程及死亡率。其發炎之特色為自我放大和維持且對類固醇不敏感。 病理機制並包括提早老化、細胞凋零、DAN 破壞等。一般咸認為跟氧化壓力有關，但 詳細機制仍未明朗。 我們已報告COPD 病人周邊血液單核細胞(PBMC) 中NF-κB 抑制因子(NRF)表現量不足 造成NF-κB 控制之發炎基因表現增強，引發系統性發炎。此機制之破壞亦和氧化壓力 有關。後續初步發現病人血液中有高於常人之氧化壓力，且其PBMC 易對此壓力產生 發炎反應。特別是對抗氧化壓力以及老化的SIRT1，以及由其控制並可穩定基因的 SUV39H1 皆有不升反降之趨勢。SUV39H1 受抑制下 PKM2 亦失去對H2O2 該有的下 降，類固醇之抑制力亦下降。以藥物抑制proteasome 會加強H2O2 之作用，而促進 autophagy 則有緩和作用。 我們據此假設病患易受氧化壓力產生發炎並造成DNA 不穩定、老化以及對類固醇不敏 感，而SIRT/SUV39H1 系統受損為其主因，並和新陳代謝以及proteasome/autophagy 異 常有關。 此3 年之計畫將證實此假說。將以病人和正常人之PBMC 以及痰液macrophage 來應證 前述分子和 COPD 之臨床相關性。並以monocyte 和呼吸上皮細胞細胞株，運用 over-expression/knockdown 以及藥物來探討分子機制。 本研究之結果將對COPD 之致病機制更加清楚，並可能提供追蹤和治療病人之生物標記 以及將來治療病人之有效方向。