肺癌細胞於纖維化基態下之抗藥性機轉研究

肺癌仍然是目前全球包含台灣癌症致死率排名第一位的癌症。肺癌導致病患生活品質下降而更使生命週期縮短。在近代研究中指出，慢性發炎易造成器官組織硬化進而增加罹患惡性腫瘤的危險性。肺癌的演化也被認為和肺部纖維化息息相關。已知肺部纖維化因呼吸系統長期處於發炎所導致，如間質性肺炎或是慢性肺氣腫。纖維化的肺實質將會創造出較硬的細胞基質(extracellular matrix)，而這個較硬的環境會改變細胞的”生物物理效應”，是否因此而使細胞癌化，改變癌細胞特性，包括生長速率、轉移能力、亦或是改變抗藥性，目前少有研究，但從臨床的觀察結果顯示肺纖維化的病人肺癌發生率較高，且癌症預後亦較差。在我們先前的研究中顯示出下列影響因子(EGFR,c-Met)於肺癌成長與惡性度有明顯相關性。肺腺癌中，EGFR及c-Met 兩受體的活性與訊息傳導與其生長及轉移能力有關，而intergrin 則是細胞和基質之間的橋梁分子，因此基質硬度(matrix rigidity)與肺癌的生物物理效應與EGFR、c-MET有強烈相關性。 而根據研究，生理性肺實質硬度為0.15-0.2 kPa，而纖維化的肺實質硬度約為7-25 kPa；然而，實驗室中的癌症研究 (in vitro cancer research)常將癌細胞培養於一般塑膠製或玻璃製的細胞培養皿(plastic or glass culture flask)，以模擬及研究癌細胞特性及機轉。塑膠製細胞培養皿硬度約為106 kPa，在超生理(Supra-physiological)的環境實難回答纖維化的肺實質與肺癌細胞之間的生物物理效應。且惡化抗藥機轉尚且不明瞭。 本計劃目的在於更深層探討纖維化的肺實質硬度與癌細胞及抗藥性的機轉。本研究將以不同基質硬度的細胞培養皿 (0.2, 2, 25 kPa) 培養肺腺癌細胞，研究肺實質在嚴重肺纖維化 (25 kPa)時基質硬度對肺腺癌細胞分裂生長及轉移能力對影響，進一步以敏感度之差別找出關鍵調控受體(key mechanoreceptor)，並探討基質硬度對抗藥性的影響。本計劃原創性高，類似的研究尚未在文獻中被探討。本研究成果將應用在臨床醫師面對肺腺癌病患合併肺實質纖維化時，提供一種新的治療策略的指引。