鄰苯二甲酸酯類塑化劑（DEHP 和DBP）對卵巢顆粒細胞及小鼠胚胎粒線體功能及基因調控的影響及分子機轉探討(1/2)

「環境荷爾蒙」指的是環境中具有類似生物性荷爾蒙作用的化學物質，能刺激或抑制相似的細胞 作用而干擾正常信號過程，造成生物生長與生殖作用改變；鄰苯二甲酸酯類塑化劑（Phthalates, PAEs）屬於環境荷爾蒙之一，但是相關的人體生殖危害資料卻相當有限。本計畫擬觀察鄰苯二 甲酸二辛酯（Di-(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP）及鄰苯二甲酸二丁酯（Di-n-butyl phthalate, DBP） 對卵巢顆粒細胞及胚胎之影響，評估塑化劑對女性生殖毒理作用。在初步結果中，我們已發現高 濃度之鄰苯二甲酸二辛酯(10及100 μM)具有減少卵巢顆粒細胞增生之效應，而給予鄰苯二甲酸二 辛酯兩周後則具刺激卵巢顆粒細胞之活性氧物種（reactive oxygen species, ROS）及粒線體活性效 應。本計畫預計將在三年計畫裡完成三個主要的研究目標： (1)評估鄰苯二甲酸酯類塑化劑（DEHP及DBP）對顆粒細胞的半致死劑量（LD50）、助孕酮、 雌性素及抗穆勒氏荷爾蒙分泌、細胞內鈣離子濃度、活性氧物種、脂質過氧化程度及粒線體數目、 型態及功能影響及作用路徑評估。 (2) 探討鄰苯二甲酸酯類塑化劑對小鼠胚胎的毒性、著床前端粒酶(telomerase)活性及相關基因和 蛋白質表現，包括：白血病抑制因子受體(LIFR)、低氧誘導因子-1 alpha (HIF-1alpha)、低氧誘導 因子-2 alpha (HIF-2alpha)、錳過氧化物岐化酶(MnSOD)及血管內皮細胞生長因子(VEGF)等。 (3) 利用轉錄蛋白質體學(transcriptomics)和微核醣核酸(microRNA)比較鄰苯二甲酸酯類塑化劑對 囊胚發育的基因表現圖譜，並探討鄰苯二甲酸酯類塑化劑對小鼠胚胎之附基因調控作用 (epigenetic regulation)及發育干擾。 藉以上三年研究成果，能釐清塑化劑對女性生殖系統之影響及調控機轉，並透過本計畫為胚胎發 育及生殖保護提供新的治療策略。