鄰苯二甲酸酯類塑化劑（DEHP和DBP）及一級代謝物（MEHP和MEP）對胚胎發育的影響及分子機轉探討

「環境荷爾蒙」指的是環境中具有類似生物性荷爾蒙作用的化學物質，能 刺激或抑制相似的細胞作用而干擾正常信號過程，造成生物生長與生殖作用改 變；鄰苯二甲酸酯類塑化劑（Phthalates, PAEs）屬於環境荷爾蒙之一，但是相 關的人體生殖危害資料卻相當有限，本計畫針對鄰苯二甲酸二辛酯 （Di-(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP）及鄰苯二甲酸二丁酯（Di-n-butyl phthalate, DBP）及其一階代謝物鄰苯二甲酸-單-乙基己基酯（Mono-(2-ethylhexyl) phthalate, MEHP）、鄰苯二甲酸單丁酯（mono-n-butyl phthalate, MBP）進行生殖毒理研 究。本研究團隊先前已發表證實在雌激素刺激下，MCF-7乳癌細胞株的雌激素 接受器與 p53作用進而負調節 miR-34b，影響下游 JAG-1與 Cycline D1基因作 用達到抑癌作用；然而 JAG-1與 Cycline D1基因也同時在調控胚胎發育中扮演 重要的角色。本計畫預計將在三年計畫裡完成四個主要的研究目標： (1)我們將 評估鄰苯二甲酸酯類塑化劑（DEHP、DBP及一級代謝產物MEHP與MBP）對 小鼠胚胎的半致死劑量（LD50）及探討對胚胎著床前（preimplantation）發育的 影響；並利用 transcriptomics和 microRNA分析比較鄰苯二甲酸酯類塑化劑對囊 胚發育的基因表現圖譜。(2)我們將研究鄰苯二甲酸酯類塑化劑對附基因調控 (epigenetic regulation)的影響（DNA methylation和 histone acetylation分析，包括 基因: Dnmt1, Dnmt2, Dnmt3a, Dnmt3b, HD-1, SIN3a和 SIN3b）。(3)我們將探討鄰 苯二甲酸酯類塑化劑對小鼠胚胎、胎盤及胎兒發育的干擾。(4)進一步透過基因 分析軟體整合基因表現資料以建構鄰苯二甲酸酯類塑化劑的生殖毒理調控機 轉。總之，整合以上三年研究成果將提供國人更了解塑化劑的生殖毒理作用並 透過本計畫為胚胎發育及生殖保護提供新的治療策略。