在鱗狀癌及腺癌細胞中EGF誘導第二型環氧酵素表現作用的差異(3-3)

環氧酵素二型(COX-2)會對抗細胞凋亡，增加血管生成及癌細胞轉移相關的腫瘤生成過 程已廣為人知。COX-2 的演生產物PGE2，會經由缺氧性誘導因子(HIF-1α)來誘導VEGF 的 產生而促進血管新生。在研究COX-2 的轉錄活性調控方面，我們已經發現誘導c-Jun 的產 生對於EGF 促進的COX-2 表現扮演重要的角色。我們也發現當細胞中過度表現出c-Jun N 端帶有磷酸化區突變體時，與正常c-Jun 同樣可以促進COX-2 基因表現。除此，當細胞中 表現出剔除c-Jun N 端轉錄活性的變異體TAM-67 時，也還是可促進COX-2 表現。這些結 果顯示c-Jun N 端的磷酸化對於EGF 誘導COX-2 表現不是必需的，而c-Jun 可能還會透過 吸引其它轉錄因子來共同活化COX-2 表現。因此，我們接下來要去探討有什麼樣的物質， 可以當作共同活化因子與c-Jun 去調控基因的表現。有趣的是在我們最近的研究中發現 ARNT 轉錄因子可以與c-Jun 結合而去增加COX-2 的基因轉錄活性。雖然幾乎在所有的細 胞株中EGF 都可以促進c-Jun 表現，並且如我們預期的在所有的鱗狀癌細胞株中EGF 都可 以誘導COX-2 表現，但我們確意外的發現在腺癌細胞株中，EGF 無法誘導COX-2 表現。 於是我們提出一個假設，就是在腺癌細胞株中，EGF 可能無法促進c-Jun/ARNT 複合體或 是其它因子與c-Jun 結合成複合體的形成與活化，進一步導致無法誘導COX-2 在腺癌細胞 株中的表現。另外對於造成此現象的可能性是，在腺癌細胞株中存在著抑制因子去阻礙EGF 誘導COX-2 表現的作用。 在本三年研究計畫中，我們要進一步去研究在腺癌細胞及鱗狀癌細胞中 EGF 誘導 COX-2 表現作用的差異其相關的機轉，提出下列三個目標要來完成。 第一， 探討EGF 是透過何種機制來誘導c-Jun 與ARNT 結合 第二， 釐清造成EGF 在腺癌細胞及鱗狀癌細胞中對於誘導COX-2 差異性表現相關的因子 第三， 在癌組織中分析EGFR, c-Jun/ARNT, 及其它因子對於COX-2 表現是否有相關性 從本計畫執行所預期的結果，我們將可以闡釋在不同細胞株中EGF 誘導COX-2 差異性 表現的機轉為何。因此我們也提出在鱗狀癌細胞中c-Jun/ARNT 的複合體或在腺癌細胞中 存在著抑制因子可能是決定COX-2 表現的重要因素，因此，釐清這些因子的角色對於癌症 治療將來或許可以提供另一治療標的。