探討蛋白質去磷酸酶PP4在敗血症中之免疫調控(1/2)

宿主先天免疫系統通過識別病原體相關分子(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) 激活Toll-like receptor（TLR）受器，作為抵抗入侵病原體（如細菌和病毒）的第一道防線。許多TLR通過TRAF6發出信號以活化下游相關激酶 (kinase)訊息傳導路徑，並最終激活免疫相關細胞激素(cytokine)的轉錄。根據我們先前的研究發現，somatic Nuclear Autoantigenic Sperm Protein (sNASP）是TRAF6訊息傳導路徑重要的新型檢查點，能關鍵控制TLR訊息傳導，並且是維持體內先天免疫反應平衡所必需的分子之一。在未受刺激的細胞中，sNASP直接與TRAF6結合來阻止TRAF6自我活化。LPS刺激後，由IRAK4幫助形成CK2，TRAF6和sNASP的複合物。接著sNASP被 CK2磷酸化並從TRAF6釋放以允許下游信號NF-κB活化，並產生IL6和TNF等相關細胞激素來抵抗細菌的入侵。另外，用顯性負突變 (dominant negative mutant) sNASP敲入(knock-in)小鼠模型，證實發現sNASP無法從TRAF6釋放，進而無法在敗血症期間產生有效的免疫反應。因此，磷酸化的sNASP 是對TLR-TRAF6訊息通路活化的關鍵控制機轉。TLR信號必須受到嚴格調節以維持免疫系統的恆定，因為TLR的過度活化或低活化信號傳導導致人類疾病。但有關去磷酸酶 (Phosphatase) 如何調節磷酸化的sNASP的機制來避免TLR-TRAF6訊息通路過度活化尚不清楚。根據先前實驗結果顯示，蛋白去磷酸酶 PP4能專一性降低sNASP磷酸化的表現。探討此反應的分子機制，初步發現PP4對磷酸化之sNASP有較強的結合力。此外，大量表現也會降低細胞激素IL6生成，表示PP4確實會透過sNASP之磷酸化來調控宿主先天免疫系統。因此，我們將進一步深入探討磷酸酶 PP4對宿主先天免疫系統的影響及其作用機轉。此計畫主要的研究目標包括：目標一：探討蛋白去磷酸酶 PP4在先天免疫系統所扮演的調節機轉目標二：探討蛋白去磷酸酶 PP4在先天免疫反應中扮演的角色目標三：研究蛋白去磷酸酶 PP4基因專一性替除小鼠在敗血症小鼠模型中的生理免疫反應