研究ZBTB46在神經內分泌前列腺癌作為發炎標的之新穎標靶治療

標靶雄激素受體(AR)為治療前列腺癌最重要的治療準則。然而，大多數前列腺癌在雄激素阻斷療法(ADT)後常轉變成荷爾蒙抵抗性前列腺癌(CRPC)，造成前列腺癌細胞增生和轉移。我們過去研究發現新型的致癌基因ZBTB46，在前列腺癌ADT之後會被激活，過度表現的ZBTB46進而增進癌細胞之轉移特性。本計畫提出ZBTB46促進前列腺癌細胞轉移可能與發炎相關基因PTGS1之表現相關聯，並誘導前列腺癌神經內分泌細胞(NEPC)之分化。初步研究發現在knockdown ZBTB46之後能增加PTGS1抑制劑對AR陰性細胞的敏感性; 然而，ZBTB46的過度表達降低合併enzalutamide藥物和PTGS1抑制劑對AR陽性細胞的敏感性。ZBTB46除了誘導NEPC之分化，並且增加PTGS1的表現。我們將進一步研究ZBTB46的表現是否會受到AR訊號通路被阻斷而誘導，並能增加前列腺癌細胞中發炎相關基因表達的機制。我們初步研究發現ZBTB46的誘導與AR下游基因(SPDEF)的抑制相關聯，並與ADT拮抗性之後的NEPC分化相關。本計畫將進一步研究SPDEF與ZBTB46之間的相互作用，並研究如何造成NEPC分化之調控機制，探討ZBTB46如何調控在ADT之後的NEPC分化與發炎反應之間的因果關係。我們將進一步研究AR-SPDEF訊號通路失調是造成ZBTB46促進PTGS1增加與NEPC分化有關。本計畫提出新型診斷方法的目標是在NEPC患者中尋求有效識別標記，並利用標靶發炎反應基因來增加NEPC治療的選擇性和功效。因此，提出以下研究：目標一：確定在前列腺癌中ZBTB46誘導神經內分泌分化的作用機轉，並研究AR-SPDEF訊號調控ZBTB46表現的分子機制。目標二：尋找與ADT 拮抗性造成ZBTB46表現相關的新型發炎細胞激素，並研究ZBTB46造成NEPC發炎反應的作用機轉。目標三：探討ZBTB46是否能成為NEPC癌患者在ADT 拮抗性之潛在診斷標記，並確定抗發炎藥與ADT合併治療是否為標靶ZBTB46的治療新方向。