異甜菊醇衍生物之合成及降血糖研究

以異甜菊醇 (isosteviol) 為引導化合物 (lead compound)，進一步做結構修飾，期 望能找到更具效力的化合物，作為一新的代謝症候群用藥。從一系列 isosteviol 衍生物 4~29，初步降血糖活性之評估結果，顯示衍生物 9、11 及 13~15 最具活性，進而將衍 生物 9、11 及 13~15 進行動物降血糖試驗及 PK 測試 (pharmacokinetic assay)。結果 顯示衍生物 9 in vivo 動物實驗具有很好的去除脂肪效果，但其生體可用率極低。11 和 13 的生體可用率較佳為15%。 解決生體可用率極低之方法為: 1. C19-carboxylic acid 作成diester 衍生物；2. C19-carboxylic acid 作成sugar 衍生物；3. C19-carboxylic acid 及 carboxylate 改為 C19-carboxamide 衍生物；4. C19-carboxylic acid 改為 isostere C19-tetrazole 衍生物；5. C16位 Oxime O-acyl 改為 Oxime O-alkyl；6. C19-N-alkyl 改為 N-bulkyl group。及利用 twin drug 之策略，擬合成 benzimidazole/imidazole/guanidine twin drug，期許找到更具 potent及選擇性、協同作用 (synergic effect) 之藥物。 第一年以解決生體可用率差之問題，擬合成 series I~IV 約有 50 個潛力衍生物和 作 in vitro 生物活性評估；第二年以 twin drug 策略尋找更具 potent 及選擇性、協同作 用 (synergic effect) 之藥物，擬合成 series V~ VII 約 50 個有潛力 twin drug 衍生物和 其 in vitro 生物活性評估。經由生物活性測試結果，可確定及了解修飾出來之一系列衍 生物之 SAR (Structure and Activity Relationship)。