探討阻斷Galpha-h與PLC-delta1蛋白質交互作用對抗三陰性乳癌的抗藥性及轉移之機制和轉譯醫學應用(3/3)

三陰性乳癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指雌激素接受體(estrogen receptor, ER)、黃體素 接受體(progesterone receptor, PR)和人類上皮細胞生長因子接受體(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)皆為陰性的乳癌族群，因為接受體皆呈陰性反應，無法使用賀爾蒙治療（例 如:Tamoxifen)，也無法接受標靶治療（例如:Herceptin)，目前臨床上只能依賴傳統的化學治療 (chemotherapy)。許多研究指出TNBC的腫瘤發展惡性程度高、細胞分化程度差，所以相較於其他同 期乳癌患者而言，預後較差，存活率偏低，轉移(metastasis)速度快，容易於治療後復發。TNBC產生 抗藥已被認為是化學治療失敗的主要原因，然而分子機轉至今仍不明瞭。因此，剖析TNBC抗藥性與 轉移過程的機轉，是目前非常重要的課題，也是未來發展三陰性乳癌標靶藥物的基石。 我們先前的研究顯示Gah與PLC-51的蛋白質交互作用(protein-protein interaction, PPI)會引發細胞 内鈣離子與三磷酸肌醇(inositol triphosphate , IP3)濃度的升高，而達到調控促渡泡生長激素 (follicle-stimulating hormone, FSH)在睪丸Sertoli細胞的功能。基於最近的研究報導顯示，Gah的過度 表現可能與乳癌的抗藥性及轉移過程的分子機制有關，所以我們就針對Gah的基因(TUM2)進行了全 球性的整合分析(meta-analysis)。結果發現Gah的過度地表現大多發生於三陰性及轉移性乳癌的組織 中，而且乳癌病人不良的預後(prognosis)有著密切地關聯性，原因可能與癌症的轉移及復發有關。進 一步地分析Gah於三陰性乳癌細胞株的表現情形，發現Gah過度表現於具抗藥性及高度轉移性的三 陰性乳癌細胞株-MDA-MB231、MDA-MB436、HS578T及HCC38 ；相反地，Gah不大表現於藥物敏 感性及低度轉移性的三陰性乳癌細胞株-MDA-MB468、HCC1143、HCC1599與HCC70。因為我們先 前的研究報告證實PLC-51胜肽片段-TIPWNSLKQGYRHVHLL-能有效地阻斷PLC-51與Gah的結合， 進而抑制FSH對於Sertoli細胞的作用，所以在這項研究計晝中，我們想進一步探討PLC-51胜肽片 段阻斷Gah與PLC-51的蛋白質交互作用後，是否能夠逆轉Gah過度表現之三陰性乳癌的抗藥性及 抑制其轉移能力。 為了達成這個目標，本計晝未來三年的研究方向將致力於:⑴確定Gah與PLC-51的蛋白質交互 作用與三陰性乳癌抗藥性形成之關聯性；(2)確認Gah與PLC-51的蛋白質交互作用與三陰性乳癌轉移 過程之相關性；（3)評量體外及體内實驗阻斷Gah與PLC-51的蛋白質交互作用對於逆轉Gah過度表 現之三陰性乳癌抗藥性之可能性；(4)評估體外及體内實驗阻斷Gah與PLC-51的蛋白質交互作用對於 抑制Gah過度表現之三陰性乳癌轉移能力之有效性。 本計晝研究的成果將揭開Gah與PLC-51的蛋白質交互作用在Gah過度表現之三陰性乳癌抗藥 性形成及轉移過程之分子機制的角色。另外，利用PLC-51胜肽片段逆轉Gah過度表現之三陰性乳癌 抗藥性及抑制其轉移能力的結果，將提供有利的證據說明Gah在PLC-51的結合區域可以當作日後運 用電腦虛擬篩選(virtual screening)尋找Gah與PLC-51蛋白質交互作用之小分子阻斷劑時的標靶。