研究NPC2蛋白抑制肝星狀細胞活化的機制與治療肝纖維化

在一般慢性肝病中，肝纖維化是導致肝硬化、門靜脈高壓和肝癌的重要危險因子。到目前為止，並沒有任何FDA核准的藥物可以直接治療肝硬化。因此，了解肝纖維化的致病機轉，並研發肝纖維化的治療方法就非常的重要。近年來游離型膽固醇的累積被認為是導致肝星狀細胞活化與肝纖維化的重要因子，尼曼匹克C2蛋白 (簡稱NPC2) 會與游離型膽固醇結合，並調控游離型膽固醇在細胞內的運送及維持恆定。若NPC2缺乏會導致游離型膽固醇累積在細胞內。我們先前的發表論文顯示NPC2表現較低的肝癌患者，其血清中甲型胎兒蛋白較高、有較多顆的肝腫瘤、血管侵犯性高、較後期的病理分期、以及較短的存活時間，我們也觀察到NPC2 的表現會透過調控ERK1/2的活化，影響肝細胞的增生與癌化。但是NPC2在肝纖維化所扮演的角色仍不清楚。我們最近的研究發現NPC2在肝纖維化小鼠與人類肝硬化組織中表現降低，NPC2基因剔除的肝星狀細胞較容易被TGF-β與PDGF-BB所活化並增生，但是NPC2基因剔除的肝星狀細胞對LPS刺激所引起的發炎反應則與對照組沒有差別。我們也證實游離型膽固醇的累積，會使肝星狀細胞對TGF-β與PDGF-BB的刺激更加敏感。因此，我們推測若將NPC2基因大量表現，可以降低肝臟星狀細胞內的游離型膽固醇累積，並減緩肝星狀細胞對TGF-β與PDGF-BB的反應，進而可應用於治療肝纖維化。本計畫的目標包括：(1) 證實在肝星狀細胞大量表現NPC2，會降低游離型膽固醇的累積，並減緩TGF-β與PDGF-BB對肝臟星狀細胞之活化與增生；(2) 利用動物實驗證實，肝臟NPC2的表現降低，會加速肝纖維化的病程；(3) 將小鼠肝臟大量表現NPC2，評估是否可降低CCl4 或 BDL所誘發的肝損傷，並延後或預防肝纖維化的產生。本計劃的研究成果將有助於了解NPC2在肝纖維化的保護機制，並有助於人類肝纖維化的治療與預防醫學上的進步。