研究NPC2蛋白抑制肝細胞增生與癌化的機制(2/3)

原位肝癌是世界上第五大常見的癌症，且是第三大癌症死因。因此發展新型有效 的肝癌診斷與治療標的將是降低肝細胞癌發生的重要一環。NPC2 是一個膽固醇的結 合蛋白，在膽固醇的運送及維持恆定上扮演重要角色。我們過去的研究顯示苷胺酸氮 甲基轉移酶會穩定尼曼匹克 C2 蛋白 (Niemann-Pick C2，簡稱 NPC2)，而減緩膽固醇 堆積在肝細胞內。但是，NPC2 在肝癌形成過程中所扮演的角色仍不清楚。今年，我們 發表了 NPC2 新型單株抗體的建立，並應用在不同癌症的診斷上。我們最近的研究發 現 NPC2 蛋白的表現在正常肝臟中含量豐富，但是在肝細胞癌組織中的表現卻被抑制。 此外，NPC2 表現較低的肝癌患者，其血清中甲型胎兒蛋白較高 (p=0.03)、有較多顆的 肝腫瘤 (p=0.02)、血管侵犯性高 (p=0.01)、較後期的病理分期 (p=0.03)、以及較短的 存活時間 (p=0.011)。我們也觀察到 NPC2 knockdown 會促進肝細胞的增生與癌化，且 ERK1/2 MAPK 訊息傳導路徑也會被活化。因此，我們推測若將 NPC2 蛋白的表現增加， 將可抑制肝臟細胞的增生與癌化；若以 hydrodynamic 的方式將 pNPC2 以靜脈注射的方 式補充回小鼠肝細胞，可降低肝臟的損傷並延後或預防小鼠肝癌的發生。本計畫的目 標包括：(1) 探討 NPC2 蛋白調控肝細胞增生與癌化的機制；(2) 利用微陣列分析，找 尋 NPC2 過度表現所影響的其他新的訊息傳導路徑；(3) 使用肝癌動物模式，評估利用 hydrodynamic 的方式將 NPC2 補充回肝細胞，是否可降低肝臟的損傷並延後或預防肝 癌的發生。本計劃的研究成果將有助於了解 NPC2 在肝癌形成過程中的調控機制，並 有助於人類肝癌的治療與預防醫學上的進步。