研究NPC2基因在調控肝星狀細胞活化與肝纖維化的角色

在病毒感染、酒精濫用與非酒精性脂肪肝所引起的慢性肝病中，肝纖維化是導致肝硬化、 門靜脈高壓和肝細胞癌的重要危險因子。到目前為止，並沒有任何FDA 核准的藥物可以直接 治療肝纖維化。因此，了解肝纖維化的致病機轉與發展低副作用的抗纖維化藥物就非常的重 要。尼曼匹克C2 蛋白 (簡稱NPC2) 會與游離型膽固醇結合，並調控游離型膽固醇在細胞內 的運送及維持恆定。NPC2 的缺乏會導致游離型膽固醇累積在細胞內。2015 年我們的發表論 文中發現NPC2 表現較低的肝癌患者，其血清中甲型胎兒蛋白較高、有較多顆的肝腫瘤、血 管侵犯性高、較後期的病理分期、以及較短的存活時間，我們也觀察到NPC2 的表現會透過 調控ERK1/2 的活化，影響肝細胞的增生與癌化。但是NPC2 在星狀細胞的活化與肝纖維化 所扮演的角色仍不清楚。我們的初步研究發現NPC2 在肝纖維化小鼠與人類肝硬化組織中表 現降低，根據2015 年科技部審查委員的建議，我們已證實將NPC2 基因剔除的肝星狀細胞較 容易被TGF-β 所活化，反之NPC2 基因轉殖的星狀細胞對TGF-β 刺激的反應較小。由於有研 究指出高膽固醇飲食，會導致游離型膽固醇累積在星狀細胞並促使小鼠與人類肝纖維化的產 生，因此，我們推測NPC2 的降低，會導致肝臟星狀細胞內的游離型膽固醇累積，進而使星 狀細胞對TGF-β、PDGF-BB 或發炎反應的刺激較敏感。本計畫的目標包括：(1) 進一步探討 NPC2 蛋白調控肝臟星狀細胞對TGF-β、PDGF-BB 或發炎反應等刺激的活化機制；(2) 探討 NPC2 蛋白調控游離性膽固醇的恆定對星狀細胞活化的影響；(3) 利用微陣列、蛋白質體與IPA 整合性分析，找尋NPC2 表現所影響的其他新的訊息傳導路徑；(4) 利用動物實驗證實肝臟 NPC2 的表現與否，是否會影響肝纖維化的病程；(5) 建立肝纖維化藥物篩選平台，使用肝纖 維化小鼠模式，研發新型藥物誘發NPC2 表現，是否可降低肝臟的損傷，並延後或預防肝纖 維化。本計劃的研究成果將有助於了解NPC2 在肝纖維化形成過程中的調控機制，並有助於 人類肝纖維化的治療與預防醫學上的進步。