探討原位及遠端轉移腫瘤微環境藉由酪氨酸激酶接受器DDR1影響膀胱癌的治療策略(1/2)

理由：腫瘤轉移是癌症病人死亡的主因。轉移的機制雖已被研究，但治療腫瘤轉移，仍是主要的臨床挑戰。腫瘤微環境對癌症轉移，因受限於病人遠端轉移部位檢體的取得及轉移模型之建立，目前尚未得到完整的闡明。因此，我們的研究計畫利用建立一種源自患者的膀胱癌轉移模型，研究原位和遠端轉移之不同膠原蛋白的腫瘤微環境，透過膠原蛋白接受器DDR1來影響膀胱癌的治療策略。初步結果：In vitro和in vivo的結果表明，原位和遠端轉移的膠原蛋白微環境可以調節DDR1酪氨酸的磷酸化狀態。結果包括：（1）DDR1 Y792位點上磷酸化，對不同的外源性膠原蛋（COL1和COL3）的刺激有不同的反應。（2）來自in vivo匹配的膀胱癌PDX動物模型中，分析原位和遠端肺轉移腫瘤，富含COL1的原位腫瘤部位，癌細胞表達較高的Y792磷酸化，而較低的Y792磷酸化則表現於富含COL3的肺niche中。（3）用肺niche中的ASMC條件培養基處理癌細胞，可誘導癌細胞形態改變且顯著的降低Y792磷酸化。此外，（4）我們利用SH2 domain array，發現了一些能與Y792磷酸化位點結合的下游因子。（5）為了研究特定的niche細胞如何影響腫瘤細胞，我們已分離並培養了從人類癌症衍生的成纖維細胞（CAF）。假設：我們的初步結果顯示，DDR1可以因不同類型的膠原蛋白(COL1和COL3)刺激做出反應。因此，我們假設在原位和遠端肺轉移微環境中，獨特的膠原蛋白成分可以差異性地影響下游膠原蛋白受體DDR1信號傳導，而這將導致原位和遠端轉移的腫瘤對於治療的反應有所差異。具體目標：基於假設，將有三個目標需進一步研究。目標1：檢查特定位置的膠原蛋白是否差異性地調節DDR1酪氨酸位點的磷酸化。目標2：研究DDR1特異的磷酸化位點之相對應的下游因子及其生物體內功能。目標3：針對不同DDR1的下游因子，評估是否可以作為治療腫瘤轉移的新標的蛋白。新穎性和應用：超過90%的癌症死亡是由遠端轉移引起的。以膀胱癌轉移為模型，此研究將試著了解原位和遠端轉移之腫瘤，為何對常規（例如化學療法）和靶向療法有不同的反應。通過此研究計畫，將可能改變大多數針對轉移性癌症患者的當前臨床治療策略。此外，所選擇的下游因子，將有可能作為未來膀胱癌患者的診斷，評估預後的生物標誌物，其調節網絡之間的相互作用，將為膀胱癌的治療提供新的思路。