微RNA在肺氣腫病理機轉之探討(3/3)

肺氣腫 (Emphysema) 是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要典型，病徵為異常發炎與蛋白酶/抗蛋白酶失衡導致肺泡間質瓦解。COPD是全世界死亡率的主因之一，目前尚無有效療法，因此迫切需要新的治療研發。儘管菸是主要危險因子，僅約20％吸菸族群罹患肺氣腫，這表明其中可能有未確定的遺傳因素或細胞分子機轉。目前研究指出組蛋白去乙醯化酶二(HDAC2)表現減少，以及前胸腺素(prothymosin, ProT)表現過量，為增加肺氣腫敏感度的主因，然而其中HDAC2和ProT特別是在後轉錄(post-transcription)調控異常的分子機制，所知有限。微RNA（miRNA）的功能為抑制特定基因表現於後轉錄階段，目前已知有部分miRNA異常表現參與肺氣腫發展，然這些肺氣腫相關miRNA之目標基因仍需要被定義。本計畫旨在研究肺氣腫中異常miRNA表達是否主導HDAC2減少或ProT過量表現。根據最近文獻、微陣列及miRBase資料庫，我們初步指出miR-223、miR-1與miR-34a異常表現可能與HDAC2及ProT表達失衡有關。本計畫我們將在肺氣腫患者、小鼠疾病模式、和分子細胞層次上分析miR-223，miR-1，miR-34a，HDAC2和PROT之交互相關機轉。此外我們將評估以慢病毒攜帶miR-223阻斷核酸(miR-223T)或miR-1於菸誘導肺氣腫小鼠模式之基因治療效果。綜上所述，我們預期本計畫，將深入研究miRNA特別是miR-223與miR-1異常表現可能是菸引起肺氣腫敏感度增加的分子機制，與探討肺氣腫治療策略的新方向。