探討Dicer在胰臟癌細胞對gemcitabine感受性的影響及其調控機制(2/3)

胰臟癌是當今癌症中預後較差的惡性腫瘤之一。由於缺乏早期明顯的症狀和診斷方法的限制，患 者大多在確診時已是癌症晚期。因此，藉由了解胰臟癌致癌的分子機制，可以在發展診斷方法和治療 策略時提供更多的選擇。臨床抗癌藥物gemcitabine是目前公認為胰臟癌的標準化學治療藥物，然而在 臨床治療胰臟癌病人的試驗中，常見具有gemcitabine的抗藥性。近來許多證據顯示腫瘤細胞中的微核 醣核酸表現失調會干擾其對於藥物的反應性。Dicer是一個製造微核醣核酸的酵素，屬於第三型核醣核 酸內切酶，它對於微核醣核酸的成熟扮演著重要的角色。Dicer的表現程度能夠直接影響所有微核醣核 酸的生合成，因此，它的表現量改變也許能促使腫瘤的進程，異常Dicer的表現在不同的癌症中也被報 導與臨床的侵犯、預後和病人的存活率有關。目前對於Dicer如何影響後天獲得之抗藥性仍然尚未清 楚。為了研究Dicer參與癌細胞gemcitabine抗藥相關的分子機制，實驗的設計將劃分以下三個主要目標 來完成： 目標一：探討Dicer對於gemcitabine抗藥性胰臟癌細胞的作用與影響。 1-1. 建立胰臟癌gemcitabine 抗藥細胞株。 1-2. 藉由數據庫的搜索來驗證Dicer 在胰腺癌進展的角色。 1-3. 探討Dicer 對胰臟癌癌化進程的影響: 在Dicer 過渡表現或敲低細胞株中測試對gemcitabine 的 敏感性、癌幹原性(側幹細胞群分析、幹細胞球狀體形成能力和幹細胞表面蛋白分析)。 目標二：探討調控Dicer 的上游分子，在gemcitabine 抗藥性胰臟癌細胞的角色及功能。 2-1. 研究調控Dicer的分子機制是透由轉錄、轉錄後、轉譯、轉譯後的調控或者其他方式。 2-2. 鑑定調控Dicer的上游分子。 2-3. 測試上游分子及Dicer的關連性及其生物學意義。 2-4. 試驗在使用gemcitabine治療中是否可以合併抑制上游分子以提升胰臟癌的藥物加成效果。 目標三：在動物體內驗證Dicer及這些調控Dicer的分子是否影響癌細胞對藥物的敏感性，並分析評估 Dicer與其上游分子在胰臟癌病人的組織表現及對預後的相關性。 3-1. 在動物模型中驗證Dicer及這些調控Dicer的分子對胰臟癌細胞在產生抗gemcitabine過程中的生 物意義。 3-2. 收集臨床病人檢體進一步分析這些調控Dicer的分子及Dicer的表現與藥物治療過程、預後及存 活率之間的關聯性。 若成功執行此計畫，將會使我們對細胞內 Dicer 參與影響癌細胞行為的分子機制，以及這些調控 Dicer 的基因如何影響胰臟癌進展的角色有更多的瞭解。本計畫中關於微核醣核酸對胰臟癌腫瘤幹細 胞特性、藥物敏感度的影響及其機制，也可以在未來發展診斷和抗癌藥物時提供更多的標的物。