探討TXNIP在吸煙導致肺部發炎與慢性阻塞性肺病中的病理生理角色

慢性阻塞性肺病(COPD)是成年人中排名最高的呼吸道疾病，其主要的病徵為持續且不可 逆的氣流受限，同時伴隨有慢性的肺部發炎產生。香菸煙霧刺激所產生的氧化壓力與發炎激 素的生成，是COPD 發生的主要成因。Thioredoxin-interacting protein (TXNIP)是為thioredoxin (Trx)的內源性抑制者，在氧化壓力或者是細胞激素的刺激下，TXNIP 的降解有效地促使Trx 所介導的NF-κB 活化。而我們初步的研究結果發現，與正常肺組織相比，在COPD 伴隨 癌症發生的病人肺部檢體中，TXNIP 的表達明顯的降低。到目前為止，TXNIP 蛋白質的 低表現與COPD 疾病發生的關聯性從未曾被揭示。因此，在此研究計劃中，TXNIP 參與調 節香煙刺激所誘發的NF-κB 活化、肺部發炎以及COPD 的發生，其中的機制與病理生 理的重要性將首次被探究。在特定分項計劃一，我們將探討TXNIP 的減少，促進香煙 刺激所引發的NF-κB 活化以及促發炎細胞激素的產生。我們的初步結果顯示，在吸煙小 鼠中，TXNIP 的減少與肺部炎症，氧化以及NF-κB 活化有關。因此，在香煙刺激下，由Itch 所調控的TXNIP 降解以及隨後NF-κB 的活化與細胞激素的生成機制，將藉由體內和體外的 實驗設計進以驗證。在特定分項計劃二，我們計劃證實TLRs 以及NADPH Oxidase (NOX) 參與調節香煙刺激所造成的TXNIP 降解反應。在我們尚未發表的研究顯示，細菌感染所 引發的TXNIP 降解反應，在TLR2-/-和NOX2-/-的巨噬細胞中明顯地受到抑制。因此，TLR 以及NOX 的調控訊號，在香煙刺激所誘發的TXNIP 降解反應中的重要性，亦將會進行探討。 在特定分項計劃三，我們將證實TXNIP 基因缺失小鼠在受到香煙的刺激下，發生更為 加重的肺部發炎反應以及COPD 產生。依據分項計劃一與二的結果，我們確認TXNIP 在 負向調節NF-κB 介導的細胞激素生成以及肺部發炎的必要性。因此在此分項，受到香煙刺激 的TXNIP 基因缺失小鼠，是否發生更為加重的肺部發炎反應與COPD 的發展是為此項的研究 重點。在特定分項計劃四，將篩選能有效抑制香煙刺激所誘發的TXNIP 降解反應，以 及降低呼吸道發炎的藥物。計劃利用天然藥物庫進行大規模的篩選，找尋可能的新化合物， 進以抑制香煙刺激所誘發Itch/TXNIP 依賴或者非依賴型的NF-κB 活化與細胞激素產生。而篩 選出的有效化合物也會進一步用於治療抽煙小鼠，以減緩COPD 的疾病症狀。綜合此項計劃 書的研究成果，我們將證實TXNIP 在吸煙導致的肺部發炎與COPD 中的病理重要性，同時我 們還將提出針對COPD 新的治療策略。