探討Notch配位子Delta 4調控免疫反應的機制以及其應用在過敏疾病治療上的可行性

從1970年代以來，許多報告都指出，全世界氣喘病的罹患率持續在增加，病情轉趨嚴重，住院率和死亡率也隨著增高，台灣地區也不例外。在氣喘病人身上可觀察到幾項特徵：包括血液中的IgE抗體增加，體內第二型T輔助細胞(Th2)數目增加，氣管聚集大量的嗜伊性白血球細胞以及發炎媒介物的產生。在大家致力於研發氣喘疾病的治療新方法當中：以發展出能誘發氣喘病人體內第一型T輔助細胞(Th1)免疫反應，以抑制過敏性第二型T輔助細胞的免疫作用之疫苗，為被認為具有發展潛力的；而我們則認為Notch配位子(Notch ligand) Delta4是用於引發Th1細胞免疫反應的最佳人選之一。 多年前我們實驗室就已經將具有細胞激素Interleukin-10 (IL-10)基因以及Interleukin-12 (IL-12)基因之腺病毒載體 (adenoviral vector)於體外感染樹突細胞(dendritic cell)後，再把此樹突細胞送到小鼠肺部，來預防或治療其氣管發炎的現象，而研究成果令人滿意。如今目標則是致力於進一步研究: 探討Notch配位子Delta4調控樹突細胞與T輔助細胞成熟分化的機制，以及評估表現Notch配位子Delta4之樹突細胞在抑制過敏氣喘反應上的能力。由此來了解此經過Delta4基因修飾的樹突細胞，是否能有效的誘發出第一型T輔助細胞來抑制第二型T輔助細胞的免疫反應，以開發出更有效的預防過敏氣喘以及新的基因治療方式。我們的假設論點如下： 假設一 ：Notch配位子Delta4可活化樹突細胞內NF-κB訊息傳導途徑，並刺激樹突細胞的成熟與活化。(第一年) 1.1經Delta4刺激的樹突細胞可表現較高量的Delta類Notch配位子。 1.2 Delta4可給予樹突細胞Notch訊息的刺激以誘發樹突細胞的成熟表現。 1.3 Delta4給予樹突細胞的Notch訊息會誘發NF-kB訊息傳導途徑的活化。 1.4 經Delta4刺激的樹突細胞可調控T細胞的分化型態。 假設二 ：經由Notch配位子Delta4與T 細胞上的Notch受體Notch1的作用，可使Notch訊息中的Hes1蛋白質活化轉錄因子STAT4，以促進T細胞分化成第一型T輔助細胞。(第二年) 2.1 Delta4有能力促進T細胞的增殖反應。 2.2 Delta4有能力刺激T細胞分泌細胞激素IFN-γ並表現出第一型T輔助細胞特有的轉錄因子T-bet。 2.3 樹突細胞藉由Delta4與T 細胞上的Notch1的作用來促進第一型T輔助細胞的 分化。 2.4 Notch訊息中的Hes1蛋白質會活化轉錄因子STAT4以強化第一型T輔助細胞的 分化。 2.5 表現高量Delta4的樹突細胞可促進體外第一型T輔助細胞的分化。 假設三：替小鼠注射能表現高量Delta4之樹突細胞，可促使原始的T細胞分化成第一型T輔助細胞，來預防或抑制第二型T輔助細胞所造成的過敏氣喘反應。(第三年) 總合以上，透過本研究計畫的執行，可使大家對於Notch配位子Delta4如何調控樹突細胞成熟以及T細胞分化的機制有更明確的瞭解，也更進一步促進發展以Notch配位子修飾之樹突細胞為疫苗工具，來將Notch配位子更有效的應用在預防過敏疾病或治療過敏疾病上。