探討細胞吸附因子L1CAM在神經內分泌前列腺癌進展的角色

絕大多數前列腺癌為典型的腺泡狀線癌表型; 但有一種神經內分泌前列癌 (Neuroendocrine Prostate Cancer, NEPC) 非常惡性，但因為不會分泌或分泌非常微量的PSA，病人在臨床初期診斷上面幾乎是無法辨識到而被忽視，然而在治療後復發性前列癌發生時卻常常可以觀察到這類癌細胞的存在。NEPC對荷爾蒙療法幾乎沒有反應，並與預後極差的轉移性去勢前列腺癌（mCRPC）的發展有關。目前對NEPC癌細胞轉化的遺傳驅動因子和激活途徑了解甚少，使得對病人的治療受到限制導致疾病的惡化和不良的預後。我們之前發表了關於L1細胞吸附分子（L1CAM）作用在前列腺癌生長和轉移機制上的綜合性研究。我們最近也發現L1CAM是一個可受氧化壓力調控的基因，且參與CRPC對治療的耐受性。這些受L1CAM調控的惡性表徵與NEPC非常相似。此外，我們回顧文獻中發表的動物模型和臨床世代研究中的基因表達譜也發現L1CAM過表達與NEPC相關的數據， 強烈支持我們的假說，認為L1CAM是NEPC發展的驅動因素之一。在這個研究計畫中，我們將進一步驗證以及探討L1CAM與NEPC惡質性特徵的相關性和作用機制。目標一：將釐清L1CAM在神經內分泌前列腺癌進展中的功能角色，包括原發性NEPC的癌幹細胞特性以及與治療相關的神經內分泌轉分化; 並評估L1CAM作為NEPC診斷或預測性標記的臨床相關性 。目標二：將透過尋找與L1CAM結合的細胞內分子來探討L1CAM在驅動NEPC中的核內功能，主要集中於神經元特異性RNA結合蛋白ELAVL4與 L1CAM細胞內結構域（cyL1CAM）之間的相互作用。目標三：將設計一個結合具細胞滲透性的前列腺癌特異性胜肽與可辨識細胞內cyL1CAM的 單株抗體以評估以核內L1CAM作為治療NEPC相關mCRPC的藥物靶標的可行性。隨著廣泛研發與使用新型雄激素受體(AR)標靶治療時代的來臨， NEPC在臨床的相關性也將逐漸提升也越顯其重要性，因此本研究的發現將顯著影響到更多的前列腺癌患者，並提供分子生物理論基礎來發展針對這種高侵略性前列腺癌亞型的治療策略。