利用大白鼠熱中暑模式探討多重器官損傷之機轉

全球年平均氣溫已從1886 年的14.5℃，升高到2008 的15.8℃，全球暖化的 現象變的越來越嚴重。全球暖化所造成的其中一個後果是熱浪頻率和強度每年持 續的增加。暴露在酷熱的環境下（像是消防員，礦工或軍事訓練）或炎熱的天氣 可能引起熱相關的疾病如熱痙攣、熱衰竭和熱中暑。世界衛生組織（WHO）估計， 在過去的30 年來，由於人為的因素造成全球氣候變暖，已經奪去每年15 萬人的 生命。熱中暑（HS）在臨床上的定義為--體溫升高超過 40℃（體溫過高）以及 伴隨著中樞神經系統異常和多重器官衰竭。在高溫環境下，大量的體育活動（運 動員）或費勁的鍛煉（軍人）也容易造成熱中暑。熱中暑所造成的死亡率大約10 到50%，其併發症包含了腦部傷害、呼吸系統異常、心臟血管失去功能及腎衰竭。 雖然過去的研究(細胞模式)顯示，單純的熱暴露對細胞所造成的傷害扮演著相當 重要的角色，但在生物體遭受傷害後，體內代謝以及病理的變化依舊不清楚。 在本計劃中，我們將會以大白鼠動物模式來研究熱中暑所引起的組織傷害。 下列分別提出各年的具體目標: (2012/10/01~2013/09/30) 1.建立起熱中暑的大鼠動物模式 A - 鑑定遭受熱中暑的大鼠中，受傷害的組織或是器官有哪些(可能包含 腦、腎、肺、肝等等)，並判別損傷的程度為何？ B – 在不同的時間點下，分析各個傷害的組織或器官，是否有不同的機制 牽涉其中(例如遭受熱中暑的大鼠中，是否有細胞凋亡或是自噬作用存在，可分 別分析caspase 3 或是LC3II 是否有增加活性或蛋白量)？ (2013/10/01~2014/09/30) 2.研究各個組織或器官的傷害機制 A – 觀察加入特定機制之抑制劑後，是否會緩和或是增加各個組織或器官 的傷害情形（例如加入自噬作用之抑制劑後，若傷害情形增加，則推斷自噬作用 為一保護機制）？ B – 確認特定機制之上下游分子或訊息傳遞的關係（例如自噬作用上游可 能經過 mTOR 以及 PI3K 調節，而下游可活化Atg22 使分解物排出達到保護細胞 的功能，但不知在熱中暑模式下是否也相似）？ (2014/10/01~2015/09/30) 3.研發可能保護或緩和由熱中暑引起組織傷害的藥物 A – 針對特定機制之上下游分子，找出可能活化或阻斷的藥物（例如自噬 作用有一藥物rapamycin 可抑制mTOR，進而活化自噬作用，達到保護的效果）？ B – 研究藥物與基因之間的交互關係（觀察是否有藥物可誘發保護作用的 基因表現，如Foxp3 mRNA 可被rapamycin 誘發，是否可經由此誘發保護）？